De la résistance aux ADC au renouveau du bénéfice de l'immunothérapie : décisions thérapeutiques multilignes guidées par l'EMD dans l'adénocarcinome pulmonaire avancé muté HER2

Cet article est une analyse de cas éducative et anonymisée. Il décrit l'évolution clinique d'un patient pris en charge au Beijing Arion Cancer Hospital et reflète l'approche de l'équipe en matière de décision pluridisciplinaire au fil de plusieurs lignes de traitement. Il ne constitue pas un avis médical et ne garantit pas les résultats d'autres patients. Les décisions thérapeutiques doivent être individualisées par des médecins qualifiés.

Introduction du cas

Ce numéro présente la prise en charge complète par l'EMD d'un homme de 47 ans atteint d'un adénocarcinome pulmonaire de stade IV. Il a été initialement diagnostiqué avec un adénocarcinome pulmonaire de stade IVB porteur d'une ERBB2 p.Y772_A775dup mutation avec un PD-L1 TPS de 15 %. Au cours du traitement, le patient a successivement reçu une chimiothérapie à base de platine associée à l'immunothérapie, le trastuzumab deruxtecan (T-DXd), un HER2-TKI et une immunothérapie associée à la chimiothérapie sur plusieurs lignes. À mesure que le traitement progressait, la tumeur est passée par un processus dynamique : d'une maladie initialement pilotée par HER2 avec bénéfice de l'ADC, à une évolution clonale après résistance et un changement de phénotype immunitaire. À plusieurs reprises, l'équipe a dû faire face à des décisions difficiles : comment choisir la séquence thérapeutique du cancer du poumon avancé muté HER2, comment identifier le mécanisme de résistance après une résistance à l'ADC, et comment trouver de nouvelles opportunités thérapeutiques après l'échec d'un traitement anti-HER2. Ce cas illustre les progrès rapides du cancer du poumon avancé muté HER2, passant de « peu d'options » à « plusieurs lignes disponibles », et offre une référence pratique pour la prise en charge globale de ces patients.

I. Aperçu du cas

Le patient était un homme de 47 ans qui consultait pour une oppression thoracique. En juillet 2024, le TEP-CT montrait une opacité en plaques et en bandes dans le lobe supérieur droit avec un métabolisme anormalement augmenté, atteignant la plèvre, la paroi thoracique et les côtes ; de multiples ganglions hypermétaboliques dans le hile droit et le médiastin ; et un foyer hypermétabolique dans le corps vertébral de L2, considéré comme suspect de malignité. La biopsie pulmonaire percutanée a montré un adénocarcinome peu différencié du lobe supérieur droit.

L'immunohistochimie montrait : TTF-1 (+), Napsin A (+), CK7 (+), P40 (−), P63 (−), Ki-67 (+20 %). L'analyse génétique a montré une mutation ERBB2 (p.Y772_A775dup, fréquence allélique mutante 16,3 %), une mutation TP53, un PD-L1 TPS = 15 % et un CPS = 20. Le stade clinique était cT3N2bM1, stade IVB. Les antécédents étaient sans particularité.

II. Prise en charge complète par l'EMD

Premier EMD : détermination du schéma de première ligne

Sujet central : choix de la stratégie thérapeutique initiale pour l'adénocarcinome pulmonaire de stade IV muté HER2.

Question clé 1 : la résection chirurgicale est-elle réalisable ? Le patient était de stade IV, avec des lésions métastatiques intrapulmonaires au-delà du champ chirurgical ; du point de vue du stade clinique, il n'y avait pas d'indication chirurgicale, et l'EMD a unanimement déconseillé la chirurgie.

Question clé 2 : le traitement de première ligne doit-il être une thérapie ciblée ou une chimio-immunothérapie ? Controverse : l'analyse génétique a montré une mutation ERBB2 avec des ADC et des médicaments ciblés disponibles (trastuzumab deruxtecan, pyrotinib, etc.) — faut-il les utiliser directement en première ligne ? Données probantes : à l'époque, les recommandations nationales et internationales ainsi que la pratique clinique classaient les médicaments ciblés tels que le trastuzumab deruxtecan en traitement de lignes ultérieures. Le traitement de première ligne du NSCLC muté HER2 suivait principalement celui de la population sans gène conducteur. Les patients mutés HER2 présentent généralement une faible expression de PD-L1, l'immunothérapie seule a une efficacité limitée, et la chimio-immunothérapie restait le choix standard. Décision : la chimio-immunothérapie a été retenue comme schéma de première ligne — toripalimab + pémétrexed disodique + carboplatine, avec dénosumab ajouté pour les métastases osseuses. Les médicaments ciblés ont été réservés pour les lignes ultérieures, conformément à la séquence thérapeutique recommandée par les guides à l'époque.

Réponse au traitement : le patient a débuté la chimio-immunothérapie le 9 août 2024. Après 2 cycles, l'imagerie et les marqueurs tumoraux montraient une maladie stable (SD), et le bévacizumab a été ajouté. Après 6 cycles, l'évaluation globale restait SD, mais l'imagerie montrait une tendance à l'augmentation des petites lésions métastatiques intrapulmonaires et les marqueurs tumoraux augmentaient progressivement, suggérant que, bien que le schéma de première ligne contrôlât la maladie volumineuse, une tendance potentielle à la progression était apparue. Après 1 cycle de toripalimab en monothérapie d'entretien, un nouveau TEP-CT montrait une masse hypermétabolique du lobe supérieur droit, considérée comme une activité tumorale résiduelle après traitement, confirmant que l'efficacité de la première ligne avait atteint un plateau et qu'une décision de deuxième ligne était nécessaire.

Deuxième EMD : ajustement du traitement de deuxième ligne

Sujet central : après une maladie stable mais avec une tendance à la progression sous chimio-immunothérapie de première ligne, comment ajuster le schéma suivant ?

Question clé 1 : comment choisir le traitement systémique ultérieur ? Controverse : avec des signes de résistance apparus sous traitement de première ligne, le traitement de deuxième ligne doit-il être une immunothérapie associée à une chimiothérapie de ligne ultérieure ou un conjugué anticorps-médicament (ADC) ? Données probantes : le trastuzumab deruxtecan est le premier médicament ciblé approuvé pour le NSCLC muté HER2. L'étude DESTINY-Lung05 a montré un ORR de 56,9 % et une DOR médiane de 11,6 mois chez des patients chinois atteints d'un NSCLC métastatique muté HER2 prétraité. Sur la base de ces données, l'équipe d'EMD a unanimement considéré le trastuzumab deruxtecan comme le schéma systémique de deuxième ligne le plus approprié à ce stade.

Question clé 2 : faut-il utiliser l'opportunité des TILs pour une réserve prospective ? Contexte : à l'époque, l'hôpital menait une étude clinique sur la thérapie par lymphocytes infiltrant les tumeurs (TILs), et le patient remplissait les critères d'inclusion. La thérapie par TILs est l'une des directions les plus prometteuses de l'immunothérapie des tumeurs solides. L'équipe d'EMD a suggéré qu'avant de changer de traitement systémique, la lésion pulmonaire primitive pourrait d'abord être réséquée par thoracoscopie pour obtenir du tissu destiné à la préparation et à la cryoconservation des TILs, préservant un « produit de thérapie cellulaire individualisé » pour le patient en vue d'une utilisation ultérieure différée. Décision : après une discussion éclairée complète, le patient a refusé la préparation de TILs en raison de sa crainte du geste invasif par thoracoscopie. L'équipe d'EMD a respecté la volonté du patient et a décidé de ne pas poursuivre le processus de TILs, en démarrant directement le traitement systémique par trastuzumab deruxtecan. Cette décision reflète la philosophie centrale de l'EMD « centrée sur le patient » — tout en offrant des options thérapeutiques de pointe, elle respecte pleinement l'autonomie du patient et l'aide à faire un choix éclairé, plutôt que de renoncer à des options en raison d'une asymétrie d'information.

Réponse au traitement : le patient a débuté le trastuzumab deruxtecan le 23 janvier 2025 et a terminé 11 cycles au 29 août 2025. Plusieurs évaluations au cours du traitement ont montré une SD, et le 20 juin 2025 l'évaluation était une SD avec régression, montrant une bonne activité antitumorale de l'ADC. Cependant, un nouveau scanner thoracique avec contraste le 29 août 2025 a montré que le nodule du segment antérieur du lobe supérieur droit et les lésions nodulaires environnantes étaient nettement plus grands qu'auparavant, considérés comme une progression locale ; le CEA a rebondi, confirmant une résistance au trastuzumab deruxtecan, avec une SSP d'environ 7 mois — globalement cohérente avec les données de SSP médiane de la série DESTINY-Lung.

Troisième EMD : décisions globales après résistance à l'ADC

Sujet central : après une progression locale à la suite de 11 cycles de trastuzumab deruxtecan, comment choisir le traitement ultérieur ?

Question clé 1 : le mécanisme de résistance étant incertain, une nouvelle biopsie est-elle nécessaire ? Controverse : une nouvelle biopsie doit-elle être réalisée pour guider les décisions thérapeutiques ultérieures ? Recommandation de l'EMD : après résistance à un traitement ciblé, les tumeurs subissent souvent une évolution clonale et de nouvelles variantes génétiques, et une nouvelle biopsie aide à clarifier le mécanisme de résistance et à découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. L'équipe d'EMD a unanimement accepté de réaliser d'abord une biopsie par ponction de la lésion du lobe supérieur droit pour clarifier la nature de la lésion en progression et répéter l'analyse génétique. Le 5 septembre 2025, le patient a subi une biopsie pulmonaire percutanée guidée par TDM, qui s'est bien déroulée.

Résultat de la biopsie : la pathologie montrait un carcinome peu différencié, compatible avec un cancer du poumon déficient en INI1 (SMARCB1). Immunohistochimie : CK7 (+), TTF-1 (−), Napsin A (−), P40 (partiellement +), INI-1 (−), Ki-67 70 %. Analyse génétique : ERBB2 p.Y772_A775dup (fréquence allélique mutante 43,50 %, nettement supérieure aux 16,3 % du diagnostic initial), TP53 p.I195T (59,80 %), amplification du gène MYC (nombre de copies 4,06). PD-L1 : TPS = 75 %, CPS = 80 (une forte hausse par rapport au TPS de 15 % du diagnostic initial).

Constat clinique : sous la pression du trastuzumab deruxtecan, la tumeur a subi une évolution clonale significative — acquisition d'une amplification de MYC, perte d'expression d'INI1 et forte augmentation de l'expression de PD-L1.

Question clé 2 : comment prendre en charge la lésion en progression locale ? Recommandation de l'EMD : après la biopsie, une radiothérapie locale a été administrée à la lésion en progression du lobe supérieur droit, avec une dose prescrite de 60 Gy sur le GTV (lésion pulmonaire droite) et 50 Gy sur le PGTV (GTV plus une marge de 5 mm). Le patient a bien toléré la radiothérapie, sans pneumopathie radique.

Question clé 3 : comment choisir le traitement systémique ultérieur ? Recommandation de l'EMD : les options de traitement systémique ultérieur comprenaient une thérapie ciblée (pyrotinib, zongertinib), de nouveaux ADC (trastuzumab rezetecan) et une immunothérapie associée à une chimiothérapie de deuxième ligne. Cependant, le pyrotinib a une efficacité globale limitée en ligne ultérieure (ORR 35,3 %) ; le zongertinib, en tant que nouveau médicament ciblé, a une efficacité nettement améliorée (ORR 71 %) mais, à l'époque, venait tout juste d'être commercialisé au niveau national et n'était pas encore accessible ; et le trastuzumab rezetecan appartient à la même classe que le trastuzumab deruxtecan, sans essai clinique définissant clairement son efficacité en traitement séquentiel. Après avoir pesé ces éléments, l'équipe d'EMD a recommandé l'immunothérapie associée à une chimiothérapie de deuxième ligne en premier choix, tout en attendant la disponibilité clinique du zongertinib comme option ultérieure. Décision : après une discussion éclairée complète, le patient avait des inquiétudes claires concernant la chimiothérapie et, craignant que les effets secondaires n'affectent sa qualité de vie, a refusé le schéma d'immunothérapie associée à une chimiothérapie de deuxième ligne. Bien que l'efficacité en ligne ultérieure du pyrotinib soit limitée, en raison de la forte préférence du patient, le traitement a finalement été ajusté vers une thérapie ciblée par pyrotinib.

Réponse au traitement : le patient a débuté la thérapie ciblée par pyrotinib le 28 septembre 2025. Après 3 mois de traitement, les marqueurs tumoraux répétés montraient un CEA plus élevé qu'auparavant et le scanner thoracique montrait des lésions pulmonaires légèrement plus grandes qu'auparavant, indiquant que le pyrotinib en monothérapie avait une efficacité limitée chez ce patient muté HER2 prétraité et n'avait pas contrôlé efficacement la progression tumorale ; l'IRM cérébrale montrait de nouvelles métastases cérébrales, cohérentes avec la littérature antérieure rapportant une ORR en ligne ultérieure d'environ 30 % pour le pyrotinib, et avec la prédiction de l'EMD.

Quatrième EMD : ajustement vers un autre médicament ciblé

Sujet central : avec une efficacité sous-optimale du pyrotinib et le zongertinib désormais disponible, faut-il changer de traitement ?

Base de la décision : le 29 août 2025, le zongertinib a reçu une approbation conditionnelle de l'Administration nationale des produits médicaux (NMPA) pour les patients adultes atteints d'un NSCLC localement avancé ou métastatique non résécable portant une mutation HER2 et ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur. L'étude Beamion LUNG-1 a montré que le zongertinib atteignait un ORR de 71 % chez les patients prétraités atteints d'un NSCLC avancé muté HER2, et un ORR intracrânien de 43 % chez les patients présentant des métastases cérébrales.

Décision : le pyrotinib a été interrompu et remplacé par zongertinib 120 mg une fois par jour.

Réponse au traitement : le patient a débuté le zongertinib le 13 janvier 2026. La première évaluation répétée le 12 février 2026 montrait des lésions pulmonaires stables et un ralentissement net de l'élévation du CEA, évalué comme SD, et le traitement a été poursuivi. Cependant, l'évaluation du 13 avril 2026 montrait que de multiples métastases intracrâniennes étaient plus petites qu'auparavant, mais que la lésion primitive du lobe supérieur droit et les métastases intrapulmonaires étaient plus grandes, avec une nouvelle lésion nodulaire dans la partie moyenne du rein gauche ; le TEP-CT montrait un hypermétabolisme des lésions pulmonaires et un nouveau nodule métaboliquement actif dans le rein gauche, confirmant un « dissociation cerveau-poumon » un phénomène — efficace au niveau intracrânien mais progressant au niveau extracrânien. La SSP du zongertinib était d'environ 3 mois.

Cinquième EMD : choix thérapeutique après résistance au traitement ciblé

Sujet central : après une « dissociation cerveau-poumon » sous zongertinib, comment briser le blocage ?

Question clé 1 : les causes de la « dissociation cerveau-poumon » sous zongertinib et les contre-mesures. Analyse : le zongertinib était efficace contre les lésions intracrâniennes mais contrôlait mal la lésion pulmonaire primitive et les métastases pulmonaires. Les raisons possibles incluent que des variantes concomitantes telles que l'amplification de MYC et la perte d'INI1 peuvent médier une résistance de contournement, ainsi que l'hétérogénéité tumorale et les différences pharmacocinétiques.

Question clé 2 : poursuivre le ciblage HER2 ou changer de stratégie ? Controverse : après un traitement ciblé continu par trastuzumab deruxtecan → pyrotinib → zongertinib, la tumeur avait développé une résistance complexe à la voie ciblée HER2. Maintenant que le PD-L1 était passé de 15 % au diagnostic initial à 75 %, la direction thérapeutique devait-elle s'orienter vers l'immunothérapie ? Base de la décision : l'équipe d'EMD avait envisagé le zongertinib associé à la chimiothérapie. Cependant, étant donné qu'il n'a fallu que 3 mois entre la réponse au zongertinib et la « dissociation cerveau-poumon », l'effet attendu de l'ajout d'une chimiothérapie dans un contexte de résistance rapide serait également médiocre, si bien qu'un changement complet de stratégie thérapeutique était nécessaire. L'ivonescimab est un anticorps bispécifique PD-1/VEGF qui cible à la fois PD-1 et le VEGF. Des essais cliniques de phase II explorent actuellement l'efficacité de l'ivonescimab dans le NSCLC avancé avec anomalies HER2. Ce patient avait un PD-L1 TPS aussi élevé que 75 % et répondrait en théorie bien à l'ivonescimab associé à la chimiothérapie. Décision : le zongertinib a été interrompu et remplacé par un schéma d'immunothérapie associée à une chimiothérapie — ivonescimab + nab-paclitaxel + carboplatine.

Réponse au traitement : le schéma ivonescimab associé à la chimiothérapie a été débuté en mai 2026, et après 2 cycles l'évaluation était une une réponse partielle (RP). Après quatre cycles, les lésions étaient davantage contrôlées, et les marqueurs tumoraux tels que le CEA sont revenus essentiellement à des niveaux normaux.

III. Enseignements de ce cas

1. Le paysage thérapeutique du NSCLC muté HER2 est en train d'être redéfini. Des ADC aux médicaments ciblés hautement sélectifs, puis aux schémas à base d'immunothérapie, les options thérapeutiques du NSCLC muté HER2 sont passées de « aucune option disponible » à « plusieurs lignes disponibles ». La prise en charge complète de ce patient a vérifié la faisabilité du parcours de traitement multiligne « chimio-immunothérapie → ADC → TKI → nouvelle immunothérapie associée à une chimiothérapie ».

2. La « nouvelle biopsie » est la clé pour percer la résistance. Dans ce cas, une nouvelle biopsie opportune après résistance au trastuzumab deruxtecan a révélé des informations clés telles que la perte d'INI1, l'amplification de MYC et une flambée du PD-L1, modifiant directement la direction thérapeutique. Cela suggère qu'une nouvelle biopsie après résistance ne devrait pas être une « action facultative » mais une « action standard ».

3. Redéfinir le rôle de l'immunothérapie dans la population mutée HER2. Le NSCLC muté HER2 a traditionnellement été considéré comme une « tumeur froide » répondant mal à l'immunothérapie. Mais ici, sous la pression du traitement, le PD-L1 est passé de 15 % à 75 % et le patient a obtenu une réponse de niveau RP à l'ivonescimab associé à la chimiothérapie. Cela montre que le phénotype immunitaire d'une tumeur n'est pas figé et qu'une surveillance dynamique pendant le traitement peut révéler de nouvelles opportunités thérapeutiques.

4. L'EMD est la garantie centrale de la prise en charge complète du cancer du poumon avancé muté HER2. Ce patient a bénéficié d'une prise en charge complète par l'EMD, et des stratégies individualisées plus efficaces ont été formulées à plusieurs moments clés. L'EMD a assuré la rigueur scientifique du traitement tout en équilibrant efficacité et sécurité, aboutissant finalement à une survie à long terme du patient — reflétant pleinement la valeur centrale de l'EMD dans le diagnostic et le traitement des tumeurs complexes.

Commentaire d'expert

Pr Zhang Shucai

Médecin-chef, professeur, directeur de thèse, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University.

Le parcours thérapeutique de ce patient atteint d'un adénocarcinome pulmonaire avancé muté HER2 est un microcosme vivant du développement rapide du domaine du NSCLC muté HER2 ces dernières années — « du rien au quelque chose, des lignes ultérieures à la première ligne ». La mutation HER2 est un sous-type réfractaire du NSCLC avancé : la chimiothérapie conventionnelle a une efficacité limitée, le taux de réponse à l'immunothérapie est faible, et des options de traitement de précision efficaces ont longtemps manqué. Le trastuzumab deruxtecan est le premier médicament ciblé au monde approuvé pour le NSCLC muté HER2, ouvrant la porte à la thérapie de précision. L'approbation de TKI HER2 oraux hautement sélectifs tels que le zongertinib a poussé ce domaine à un nouveau sommet, marquant que le NSCLC avancé muté HER2 est officiellement entré dans une nouvelle ère de ciblage de précision. L'arrivée successive de multiples médicaments ciblés en pratique clinique a également apporté de nouveaux défis — à savoir comment optimiser la séquence thérapeutique des différentes classes de médicaments ; l'ordre séquentiel optimal des ADC et des TKI nécessite encore davantage de données cliniques. En outre, la résistance au traitement ciblé est inévitable, et comment détecter la résistance à temps et ajuster de manière appropriée les schémas thérapeutiques ultérieurs est devenu une question clé à résoudre d'urgence en pratique clinique ; ce patient fournit précisément une expérience pratique précieuse à cet égard. Aujourd'hui, alors que le paysage thérapeutique du NSCLC muté HER2 évolue rapidement, la complexité des décisions auxquelles les cliniciens font face est sans précédent, et l'évaluation globale par l'EMD est devenue un outil indispensable, susceptible de trouver le meilleur équilibre entre les thérapies les plus récentes et la situation réelle du patient, garantissant le plus grand bénéfice pour celui-ci.