От резистентности к ADC к повторной пользе иммунотерапии: многолинейные решения под руководством МДК при распространённой аденокарциноме лёгкого с мутацией HER2

Эта статья — обезличенный образовательный разбор случая. В ней описан клинический ход лечения одного пациента в Beijing Arion Cancer Hospital и отражён подход команды к принятию междисциплинарных решений на протяжении нескольких линий терапии. Это не медицинская рекомендация и не гарантия результатов для других пациентов. Решения о лечении должны индивидуализироваться квалифицированными врачами.

Описание случая

В этом выпуске рассматривается полный курс лечения под руководством МДК у мужчины 47 лет с аденокарциномой лёгкого стадии IV. Первоначально у него диагностировали аденокарциному лёгкого стадии IVB, несущую ERBB2 p.Y772_A775dup мутацией при PD-L1 TPS 15 %. В ходе лечения пациент последовательно получал химиотерапию на основе платины в сочетании с иммунотерапией, трастузумаб дерукстекан (T-DXd), HER2-TKI и иммунотерапию в сочетании с химиотерапией на протяжении нескольких линий. По мере лечения опухоль прошла динамический путь: от изначально HER2-зависимого заболевания с пользой от ADC к клональной эволюции после резистентности и смене иммунного фенотипа. В ряде моментов команда сталкивалась с трудными решениями: как выбрать последовательность лечения распространённого рака лёгкого с мутацией HER2, как выявить механизм резистентности после сопротивления к ADC и как найти новые терапевтические возможности после неэффективности анти-HER2 терапии. Этот случай отражает стремительный прогресс в лечении распространённого рака лёгкого с мутацией HER2 — от «нескольких опций» к «нескольким доступным линиям» — и служит практическим ориентиром для комплексного ведения таких пациентов.

I. Обзор случая

Пациент — мужчина 47 лет, обратившийся с чувством сдавления в груди. В июле 2024 года ПЭТ-КТ выявила пятнисто-тяжистую тень в верхней доле правого лёгкого с аномально повышенным метаболизмом, вовлекающую плевру, грудную стенку и рёбра; множественные гиперметаболические лимфоузлы в правом корне и средостении; и гиперметаболический очаг в теле позвонка L2, расценённый как подозрительный на злокачественность. Чрескожная биопсия лёгкого показала низкодифференцированную аденокарциному верхней доли правого лёгкого.

Иммуногистохимия показала: TTF-1 (+), Napsin A (+), CK7 (+), P40 (−), P63 (−), Ki-67 (+20 %). Генетическое исследование выявило мутацию ERBB2 (p.Y772_A775dup, частота мутантного аллеля 16,3 %), мутацию TP53, PD-L1 TPS = 15 % и CPS = 20. Клиническая стадия — cT3N2bM1, стадия IVB. Анамнез без особенностей.

II. Полное ведение под руководством МДК

Первый МДК: определение схемы первой линии

Ключевая тема: выбор начальной стратегии лечения аденокарциномы лёгкого стадии IV с мутацией HER2.

Ключевой вопрос 1: возможно ли хирургическое удаление? Пациент был в стадии IV, с внутрилёгочными метастатическими очагами за пределами хирургического поля; с точки зрения клинической стадии хирургических показаний не было, и МДК единогласно не рекомендовал операцию.

Ключевой вопрос 2: должна ли терапия первой линии быть таргетной или химиоиммунотерапией? Спорный момент: генетическое исследование выявило мутацию ERBB2 при наличии доступных ADC и таргетных препаратов (трастузумаб дерукстекан, пиротиниб и др.) — следует ли применять их сразу в первой линии? Доказательная база: в то время как отечественные, так и международные руководства и клиническая практика относили таргетные препараты, такие как трастузумаб дерукстекан, к терапии поздних линий. Терапия первой линии NSCLC с мутацией HER2 в основном следовала подходам для популяции без драйверных генов. У пациентов с мутацией HER2 обычно низкая экспрессия PD-L1, моноиммунотерапия малоэффективна, и химиоиммунотерапия оставалась стандартным выбором. Решение: в качестве схемы первой линии была выбрана химиоиммунотерапия — торипалимаб + пеметрексед динатрия + карбоплатин, с деносумаб добавлен при костных метастазах. Таргетные препараты были оставлены для поздних линий, в соответствии с рекомендованной на тот момент последовательностью лечения.

Ответ на лечение: пациент начал химиоиммунотерапию 9 августа 2024 года. После 2 циклов визуализация и опухолевые маркёры показали стабилизацию заболевания (SD), и был добавлен бевацизумаб. После 6 циклов общая оценка оставалась SD, но визуализация показала тенденцию к увеличению мелких внутрилёгочных метастатических очагов, и опухолевые маркёры постепенно росли, что указывало: хотя схема первой линии контролировала основную массу заболевания, появилась потенциальная тенденция к прогрессированию. После 1 цикла поддерживающей монотерапии торипалимабом повторная ПЭТ-КТ показала гиперметаболическое образование в верхней доле правого лёгкого, расцененное как остаточная опухолевая активность после лечения, что подтвердило: эффективность первой линии достигла плато и требуется решение о второй линии.

Второй МДК: коррекция терапии второй линии

Ключевая тема: после стабилизации заболевания, но с тенденцией к прогрессированию на фоне химиоиммунотерапии первой линии, как скорректировать последующую схему?

Ключевой вопрос 1: как выбрать последующую системную терапию? Спорный момент: при появлении признаков резистентности на терапии первой линии должна ли вторая линия быть иммунотерапией в сочетании с химиотерапией поздней линии или конъюгатом антитело-препарат (ADC)? Доказательная база: трастузумаб дерукстекан — первый таргетный препарат, одобренный для NSCLC с мутацией HER2. Исследование DESTINY-Lung05 показало ORR 56,9 % и медиану DOR 11,6 месяца у китайских пациентов с предлеченным метастатическим NSCLC с мутацией HER2. На основании этих данных команда МДК единогласно признала трастузумаб дерукстекан наиболее подходящей системной схемой второй линии на данном этапе.

Ключевой вопрос 2: следует ли использовать возможность TILs для перспективного резерва? Предпосылки: в то время больница проводила клиническое исследование терапии опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TILs), и пациент соответствовал критериям включения. Терапия TILs — одно из наиболее перспективных направлений иммунотерапии солидных опухолей. Команда МДК предложила, чтобы перед сменой системной терапии первичный очаг в лёгком был сначала удалён торакоскопически для получения ткани для приготовления и криоконсервации TILs, сохранив «индивидуализированный клеточный терапевтический продукт» для пациента для последующего отсроченного применения. Решение: после полного информированного обсуждения пациент отказался от приготовления TILs из-за опасений по поводу инвазивной торакоскопической процедуры. Команда МДК уважала пожелание пациента и решила не продолжать процесс TILs, сразу начав системную терапию трастузумабом дерукстеканом. Это решение отражает ключевую философию МДК «ориентированную на пациента» — предлагая передовые терапевтические опции, она полностью уважает автономию пациента и помогает ему сделать информированный выбор, вместо того чтобы отказываться от опций из-за информационной асимметрии.

Ответ на лечение: пациент начал трастузумаб дерукстекан 23 января 2025 года и завершил 11 циклов к 29 августа 2025 года. Несколько оценок в ходе лечения показали SD, а 20 июня 2025 года оценка была SD с уменьшением, что свидетельствует о хорошей противоопухолевой активности ADC. Однако повторная КТ грудной клетки с контрастом 29 августа 2025 года показала, что узел в переднем сегменте верхней доли правого лёгкого и окружающие узловые образования заметно увеличились по сравнению с прежним, что расценено как локальное прогрессирование; CEA вновь вырос, подтвердив резистентность к трастузумабу дерукстекану, с PFS около 7 месяцев — в целом согласуется с медианой PFS в серии DESTINY-Lung.

Третий МДК: комплексные решения после резистентности к ADC

Ключевая тема: после локального прогрессирования на фоне 11 циклов трастузумаба дерукстекана как выбрать последующее лечение?

Ключевой вопрос 1: при неясном механизме резистентности нужна ли повторная биопсия? Спорный момент: нужно ли выполнять повторную биопсию для руководства последующими терапевтическими решениями? Рекомендация МДК: после резистентности к таргетной терапии опухоли часто претерпевают клональную эволюцию и новые генетические варианты, а повторная биопсия помогает уточнить механизм резистентности и обнаружить новые терапевтические мишени. Команда МДК единогласно согласилась сначала выполнить пункционную биопсию образования верхней доли правого лёгкого, чтобы уточнить природу прогрессирующего очага и повторить генетическое исследование. 5 сентября 2025 года пациенту выполнили чрескожную биопсию лёгкого под контролем КТ, которая прошла без осложнений.

Результат биопсии: патология показала низкодифференцированный рак, соответствующий рак лёгкого с дефицитом INI1 (SMARCB1). Иммуногистохимия: CK7 (+), TTF-1 (−), Napsin A (−), P40 (частично +), INI-1 (−), Ki-67 70 %. Генетическое исследование: ERBB2 p.Y772_A775dup (частота мутантного аллеля 43,50 % — значительно выше 16,3 % при первичном диагнозе), TP53 p.I195T (59,80 %), амплификация гена MYC (число копий 4,06). PD-L1: TPS = 75 %, CPS = 80 (резкий рост по сравнению с TPS 15 % при первичном диагнозе).

Клинический вывод: под давлением трастузумаба дерукстекана опухоль претерпела значительную клональную эволюцию — приобретение амплификации MYC, утрату экспрессии INI1 и резкое усиление экспрессии PD-L1.

Ключевой вопрос 2: как вести локально прогрессирующий очаг? Рекомендация МДК: после биопсии было проведено локальное облучение прогрессирующего очага в верхней доле правого лёгкого с предписанной дозой 60 Гр на GTV (очаг в правом лёгком) и 50 Гр на PGTV (GTV плюс отступ 5 мм). Пациент хорошо перенёс лучевую терапию, без лучевого пневмонита.

Ключевой вопрос 3: как выбрать последующую системную терапию? Рекомендация МДК: варианты последующей системной терапии включали таргетную терапию (пиротиниб, зонгертиниб), новые ADC (трастузумаб резетекан) и иммунотерапию в сочетании с химиотерапией второй линии. Однако пиротиниб обладает ограниченной общей эффективностью в поздних линиях (ORR 35,3 %); зонгертиниб как новый таргетный препарат имеет значительно улучшенную эффективность (ORR 71 %), но на тот момент только вышел на национальный рынок и был ещё недоступен; а трастузумаб резетекан относится к тому же классу, что и трастузумаб дерукстекан, и нет клинического исследования, чётко определяющего его эффективность при последовательной терапии. Взвесив эти факторы, команда МДК рекомендовала иммунотерапию в сочетании с химиотерапией второй линии в качестве первого выбора, ожидая клинической доступности зонгертиниба как последующего варианта. Решение: после полного информированного обсуждения у пациента были явные опасения по поводу химиотерапии, и, опасаясь, что побочные эффекты повлияют на качество жизни, он отказался от схемы иммунотерапии с химиотерапией второй линии. Хотя эффективность пиротиниба в поздних линиях ограничена, по настоятельной просьбе пациента лечение в итоге было изменено на таргетную терапию пиротинибом.

Ответ на лечение: пациент начал таргетную терапию пиротинибом 28 сентября 2025 года. После 3 месяцев лечения повторные опухолевые маркёры показали более высокий CEA, чем раньше, а КТ грудной клетки — несколько большие лёгочные очаги, что указывало: монотерапия пиротинибом имеет ограниченную эффективность у этого предлеченного пациента с мутацией HER2 и не контролировала эффективно прогрессирование опухоли; МРТ головного мозга выявила новые метастазы в мозг, что согласуется с предыдущими публикациями, сообщающими об ORR в поздних линиях около 30 % для пиротиниба, и с прогнозом МДК.

Четвёртый МДК: переход на другой таргетный препарат

Ключевая тема: при недостаточной эффективности пиротиниба и теперь доступном зонгертинибе следует ли менять лечение?

Основание для решения: 29 августа 2025 года зонгертиниб получил условное одобрение Национального управления по медицинским продуктам (NMPA) для взрослых пациентов с нерезектабельным местно-распространённым или метастатическим NSCLC, несущим мутацию HER2, получивших как минимум одну предшествующую системную терапию. Исследование Beamion LUNG-1 показало, что зонгертиниб достиг ORR 71 % у предлеченных пациентов с распространённым NSCLC с мутацией HER2 и внутричерепной ORR 43 % у пациентов с метастазами в мозг.

Решение: пиротиниб был отменён и заменён на зонгертиниб 120 мг один раз в сутки.

Ответ на лечение: пациент начал зонгертиниб 13 января 2026 года. Первая повторная оценка 12 февраля 2026 года показала стабильные очаги в лёгких и заметно замедлившийся рост CEA, оценено как SD, и лечение было продолжено. Однако оценка 13 апреля 2026 года показала, что множественные внутричерепные метастазы уменьшились по сравнению с прежним, но первичный очаг в верхней доле правого лёгкого и внутрилёгочные метастазы увеличились, с новым узловым образованием в средней части левой почки; ПЭТ-КТ показала гиперметаболизм лёгочных очагов и новое метаболически активное образование в левой почке, подтверждая «диссоциация мозг–лёгкие» явление — эффективно внутричерепно, но прогрессирует внечерепно. PFS зонгертиниба составила около 3 месяцев.

Пятый МДК: выбор терапии после резистентности к таргетной терапии

Ключевая тема: после «диссоциации мозг–лёгкие» на зонгертинибе как разрубить этот узел?

Ключевой вопрос 1: причины «диссоциации мозг–лёгкие» на зонгертинибе и контрмеры. Анализ: зонгертиниб был эффективен против внутричерепных очагов, но плохо контролировал первичный очаг в лёгком и лёгочные метастазы. Возможные причины включают то, что сопутствующие варианты, такие как амплификация MYC и утрата INI1, могут опосредовать обходную резистентность, наряду с опухолевой гетерогенностью и фармакокинетическими различиями.

Ключевой вопрос 2: продолжать таргетирование HER2 или сменить стратегию? Спорный момент: после непрерывной таргетной терапии трастузумабом дерукстеканом → пиротинибом → зонгертинибом опухоль развила сложную резистентность к HER2-мишени. Теперь, когда PD-L1 вырос с 15 % при первичном диагнозе до 75 %, следует ли направить лечение в сторону иммунотерапии? Основание для решения: команда МДК рассматривала зонгертиниб в сочетании с химиотерапией. Однако, учитывая, что от ответа на зонгертиниб до «диссоциации мозг–лёгкие» прошло всего 3 месяца, ожидаемый эффект добавления химиотерапии в условиях быстрой резистентности также был бы плохим, поэтому требовалась полная смена стратегии лечения. Ивонесцимаб — биспецифическое антитело PD-1/VEGF, нацеленное одновременно на PD-1 и VEGF. В настоящее время клинические исследования II фазы изучают эффективность ивонесцимаба при распространённом NSCLC с аномалиями HER2. У этого пациента PD-L1 TPS был столь высок — 75 %, что теоретически он должен хорошо ответить на ивонесцимаб в сочетании с химиотерапией. Решение: зонгертиниб был отменён и заменён схемой иммунотерапии с химиотерапией — ивонесцимаб + наб-паклитаксел + карбоплатин.

Ответ на лечение: схема ивонесцимаба с химиотерапией была начата в мае 2026 года, и после 2 циклов оценка была частичный ответ (ЧО). После четырёх циклов очаги были дополнительно взяты под контроль, а опухолевые маркёры, такие как CEA, практически вернулись к норме.

III. Выводы из этого случая

1. Терапевтический ландшафт NSCLC с мутацией HER2 переопределяется. От ADC к высокоселективным таргетным препаратам, а затем к схемам на основе иммунотерапии — терапевтические возможности NSCLC с мутацией HER2 прошли путь от «нет доступных препаратов» до «множество доступных линий». Полное ведение этого пациента подтвердило осуществимость многолинейного пути лечения «химиоиммунотерапия → ADC → TKI → новая иммунотерапия с химиотерапией».

2. «Повторная биопсия» — ключ к преодолению резистентности. В этом случае своевременная повторная биопсия после резистентности к трастузумабу дерукстекану выявила ключевую информацию — утрату INI1, амплификацию MYC и всплеск PD-L1, — что напрямую изменило направление лечения. Это говорит о том, что повторная биопсия после резистентности должна быть не «опциональным действием», а «стандартным действием».

3. Переосмысление роли иммунотерапии в популяции с мутацией HER2. NSCLC с мутацией HER2 традиционно рассматривался как «холодная опухоль», плохо отвечающая на иммунотерапию. Но здесь под давлением лечения PD-L1 вырос с 15 % до 75 %, и пациент достиг ответа уровня PR на ивонесцимаб с химиотерапией. Это показывает, что иммунный фенотип опухоли не фиксирован и что динамический мониторинг в ходе лечения может открыть новые терапевтические возможности.

4. МДК — ключевая гарантия полного ведения распространённого рака лёгкого с мутацией HER2. Этот пациент получил полное ведение под руководством МДК, и в нескольких ключевых точках были сформулированы более эффективные индивидуализированные стратегии. МДК обеспечил научную строгость лечения, балансируя эффективность и безопасность, в конечном итоге достигнув долгосрочной выживаемости пациента — что полностью отражает ключевую ценность МДК в диагностике и лечении сложных опухолей.

Комментарий эксперта

Проф. Zhang Shucai

Главный врач, профессор, научный руководитель докторантуры, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University.

Путь лечения этого пациента с распространённой аденокарциномой лёгкого с мутацией HER2 — яркий микрокосм стремительного развития области NSCLC с мутацией HER2 в последние годы — «от ничего к чему-то, от поздних линий к первой линии». Мутация HER2 — рефрактерный подтип распространённого NSCLC: традиционная химиотерапия малоэффективна, частота ответа на иммунотерапию низкая, а эффективных вариантов точной терапии долго не хватало. Трастузумаб дерукстекан — первый в мире таргетный препарат, одобренный для NSCLC с мутацией HER2, открывший дверь в прецизионную терапию. Одобрение высокоселективных пероральных HER2-TKI, таких как зонгертиниб, подняло эту область на новую высоту, ознаменовав, что распространённый NSCLC с мутацией HER2 официально вступил в новую эру точного таргетирования. Последовательный выход множества таргетных препаратов в клиническую практику принёс и новые вызовы — а именно как оптимизировать последовательность лечения разных классов препаратов; оптимальный порядок ADC и TKI всё ещё требует больше клинических данных. Кроме того, резистентность к таргетной терапии неизбежна, и то, как своевременно выявить резистентность и должным образом скорректировать последующие схемы, стало ключевым вопросом, требующим срочного решения в клинической практике; этот пациент даёт ценный практический опыт именно в этом отношении. Сегодня, когда терапевтический ландшафт NSCLC с мутацией HER2 меняется стремительно, сложность решений, стоящих перед клиницистами, беспрецедентна, и комплексная оценка МДК стала незаменимым инструментом, который, как ожидается, найдёт наилучший баланс между новейшими методами лечения и реальной ситуацией пациента, обеспечивая ему максимальную пользу.