De la resistencia a los ADC al beneficio renovado de la inmunoterapia: decisiones de tratamiento multilínea guiadas por el EMD en el adenocarcinoma de pulmón avanzado con mutación HER2

Este artículo es una revisión de caso educativa y anonimizada. Describe la evolución clínica de un paciente atendido en el Beijing Arion Cancer Hospital y refleja el enfoque del equipo en la toma de decisiones multidisciplinaria a lo largo de varias líneas de tratamiento. No constituye consejo médico ni garantiza resultados en otros pacientes. Las decisiones de tratamiento deben individualizarse por médicos cualificados.

Introducción del caso

Este número presenta el tratamiento completo dirigido por el EMD de un hombre de 47 años con adenocarcinoma pulmonar en estadio IV. Fue diagnosticado inicialmente con un adenocarcinoma pulmonar en estadio IVB portador de una ERBB2 p.Y772_A775dup mutación con un PD-L1 TPS del 15 %. Durante el tratamiento, el paciente recibió sucesivamente quimioterapia basada en platino combinada con inmunoterapia, trastuzumab deruxtecan (T-DXd), un HER2-TKI e inmunoterapia combinada con quimioterapia a lo largo de varias líneas. A medida que avanzaba el tratamiento, el tumor atravesó un proceso dinámico: de una enfermedad inicialmente impulsada por HER2 con beneficio del ADC, a una evolución clonal tras la resistencia y un cambio de fenotipo inmunitario. En varios momentos el equipo enfrentó decisiones difíciles: cómo elegir la secuencia de tratamiento del cáncer de pulmón avanzado con mutación HER2, cómo identificar el mecanismo de resistencia tras la resistencia al ADC y cómo encontrar nuevas oportunidades terapéuticas tras el fracaso de la terapia anti-HER2. Este caso refleja el rápido avance del cáncer de pulmón avanzado con mutación HER2, de «pocas opciones» a «múltiples líneas disponibles», y ofrece una referencia práctica para el manejo integral de estos pacientes.

I. Resumen del caso

El paciente era un hombre de 47 años que consultó por opresión torácica. En julio de 2024, el PET-TC mostró una sombra en placas y bandas en el lóbulo superior derecho con metabolismo anormalmente aumentado, que afectaba la pleura, la pared torácica y las costillas; múltiples ganglios hipermetabólicos en el hilio derecho y el mediastino; y un foco hipermetabólico en el cuerpo vertebral de L2, considerado sospechoso de malignidad. La biopsia pulmonar percutánea mostró un adenocarcinoma poco diferenciado del lóbulo superior derecho.

La inmunohistoquímica mostró: TTF-1 (+), Napsin A (+), CK7 (+), P40 (−), P63 (−), Ki-67 (+20 %). El análisis genético mostró una mutación ERBB2 (p.Y772_A775dup, frecuencia alélica mutante 16,3 %), una mutación TP53, un PD-L1 TPS = 15 % y un CPS = 20. El estadio clínico era cT3N2bM1, estadio IVB. Los antecedentes no presentaban particularidades.

II. Manejo completo por el EMD

Primer EMD: determinación del esquema de primera línea

Tema central: elección de la estrategia de tratamiento inicial para el adenocarcinoma pulmonar en estadio IV con mutación HER2.

Pregunta clave 1: ¿es factible la resección quirúrgica? El paciente estaba en estadio IV, con lesiones metastásicas intrapulmonares más allá del alcance quirúrgico; desde el punto de vista del estadio clínico no había indicación quirúrgica, y el EMD desaconsejó unánimemente la cirugía.

Pregunta clave 2: ¿el tratamiento de primera línea debe ser terapia dirigida o quimioinmunoterapia? Controversia: el análisis genético mostró una mutación ERBB2 con ADC y fármacos dirigidos disponibles (trastuzumab deruxtecan, pyrotinib, etc.): ¿deberían usarse directamente en primera línea? Evidencia: en aquel momento, tanto las guías nacionales e internacionales como la práctica clínica clasificaban los fármacos dirigidos como el trastuzumab deruxtecan como terapia de líneas posteriores. El tratamiento de primera línea del NSCLC con mutación HER2 seguía principalmente el de la población sin gen conductor. Los pacientes con mutación HER2 suelen presentar baja expresión de PD-L1, la inmunoterapia en monoterapia tiene eficacia limitada y la quimioinmunoterapia seguía siendo la opción estándar. Decisión : se adoptó la quimioinmunoterapia como esquema de primera línea: toripalimab + pemetrexed disódico + carboplatino, con denosumab añadido para las metástasis óseas. Los fármacos dirigidos se reservaron para líneas posteriores, conforme a la secuencia de tratamiento recomendada por las guías en aquel momento.

Respuesta al tratamiento: el paciente inició la quimioinmunoterapia el 9 de agosto de 2024. Tras 2 ciclos, la imagen y los marcadores tumorales mostraron enfermedad estable (SD), y se añadió bevacizumab. Tras 6 ciclos, la evaluación global seguía siendo SD, pero la imagen mostró una tendencia al aumento de las pequeñas lesiones metastásicas intrapulmonares y los marcadores tumorales subieron gradualmente, lo que sugería que, aunque el esquema de primera línea controlaba la enfermedad voluminosa, había aparecido una tendencia potencial a la progresión. Tras 1 ciclo de toripalimab en monoterapia de mantenimiento, un nuevo PET-TC mostró una masa hipermetabólica en el lóbulo superior derecho, considerada actividad tumoral residual tras el tratamiento, confirmando que la eficacia de la primera línea había alcanzado una meseta y que era necesaria una decisión de segunda línea.

Segundo EMD: ajuste del tratamiento de segunda línea

Tema central: tras una enfermedad estable pero con tendencia a la progresión con la quimioinmunoterapia de primera línea, ¿cómo ajustar el esquema posterior?

Pregunta clave 1: ¿cómo elegir el tratamiento sistémico posterior? Controversia: con signos de resistencia surgidos con el tratamiento de primera línea, ¿el tratamiento de segunda línea debe ser inmunoterapia combinada con quimioterapia de línea posterior o un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC)? Evidencia: el trastuzumab deruxtecan es el primer fármaco dirigido aprobado para el NSCLC con mutación HER2. El estudio DESTINY-Lung05 mostró una ORR del 56,9 % y una DOR mediana de 11,6 meses en pacientes chinos con NSCLC metastásico con mutación HER2 pretratado. Sobre la base de esta evidencia, el equipo del EMD consideró unánimemente el trastuzumab deruxtecan como el esquema sistémico de segunda línea más apropiado en esta etapa.

Pregunta clave 2: ¿debe aprovecharse la oportunidad de los TILs para una reserva prospectiva? Antecedentes: en aquel momento, el hospital realizaba un estudio clínico de terapia con linfocitos infiltrantes de tumores (TILs), y el paciente cumplía los criterios de inclusión. La terapia con TILs es una de las direcciones más prometedoras en la inmunoterapia de tumores sólidos. El equipo del EMD sugirió que, antes de cambiar el tratamiento sistémico, la lesión pulmonar primaria podría resecarse primero mediante toracoscopia para obtener tejido destinado a la preparación y criopreservación de TILs, preservando un «producto de terapia celular individualizado» para el paciente para su uso electivo posterior. Decisión : tras una discusión informada completa, el paciente rechazó la preparación de TILs por su preocupación ante el procedimiento invasivo por toracoscopia. El equipo del EMD respetó la voluntad del paciente y decidió no continuar con el proceso de TILs, iniciando directamente el tratamiento sistémico con trastuzumab deruxtecan. Esta decisión refleja la filosofía central del EMD «centrada en el paciente»: al tiempo que ofrece opciones terapéuticas de vanguardia, respeta plenamente la autonomía del paciente y le ayuda a tomar una decisión informada, en lugar de renunciar a opciones por asimetría de información.

Respuesta al tratamiento: el paciente inició el trastuzumab deruxtecan el 23 de enero de 2025 y completó 11 ciclos el 29 de agosto de 2025. Varias evaluaciones durante el tratamiento mostraron SD, y el 20 de junio de 2025 la evaluación fue SD con regresión, mostrando una buena actividad antitumoral del ADC. Sin embargo, un nuevo TAC torácico con contraste el 29 de agosto de 2025 mostró que el nódulo del segmento anterior del lóbulo superior derecho y las lesiones nodulares circundantes eran claramente mayores que antes, considerados progresión local; el CEA rebotó, confirmando resistencia al trastuzumab deruxtecan, con una SSP de unos 7 meses, en general coherente con los datos de SSP mediana de la serie DESTINY-Lung.

Tercer EMD: decisiones integrales tras la resistencia al ADC

Tema central: tras una progresión local después de 11 ciclos de trastuzumab deruxtecan, ¿cómo elegir el tratamiento posterior?

Pregunta clave 1: con un mecanismo de resistencia incierto, ¿se necesita una nueva biopsia? Controversia: ¿debe realizarse una nueva biopsia para guiar las decisiones de tratamiento posteriores? Recomendación del EMD: tras la resistencia a la terapia dirigida, los tumores suelen experimentar evolución clonal y nuevas variantes genéticas, y una nueva biopsia ayuda a aclarar el mecanismo de resistencia y a descubrir nuevas dianas terapéuticas. El equipo del EMD acordó unánimemente realizar primero una biopsia por punción de la lesión del lóbulo superior derecho para aclarar la naturaleza de la lesión en progresión y repetir el análisis genético. El 5 de septiembre de 2025 el paciente se sometió a una biopsia pulmonar percutánea guiada por TC, que transcurrió sin incidencias.

Resultado de la biopsia: la anatomía patológica mostró un carcinoma poco diferenciado, compatible con un cáncer de pulmón con deficiencia de INI1 (SMARCB1). Inmunohistoquímica: CK7 (+), TTF-1 (−), Napsin A (−), P40 (parcialmente +), INI-1 (−), Ki-67 70 %. Análisis genético: ERBB2 p.Y772_A775dup (frecuencia alélica mutante 43,50 %, muy superior al 16,3 % del diagnóstico inicial), TP53 p.I195T (59,80 %), amplificación del gen MYC (número de copias 4,06). PD-L1: TPS = 75 %, CPS = 80 (un fuerte aumento respecto al TPS del 15 % del diagnóstico inicial).

Observación clínica: bajo la presión del trastuzumab deruxtecan, el tumor sufrió una evolución clonal significativa: adquisición de amplificación de MYC, pérdida de expresión de INI1 y fuerte aumento de la expresión de PD-L1.

Pregunta clave 2: ¿cómo manejar la lesión en progresión local? Recomendación del EMD: tras la biopsia, se administró radioterapia local a la lesión en progresión del lóbulo superior derecho, con una dosis prescrita de 60 Gy al GTV (lesión pulmonar derecha) y 50 Gy al PGTV (GTV más un margen de 5 mm). El paciente toleró bien la radioterapia, sin neumonitis por radiación.

Pregunta clave 3: ¿cómo elegir el tratamiento sistémico posterior? Recomendación del EMD: las opciones de tratamiento sistémico posterior incluían terapia dirigida (pyrotinib, zongertinib), nuevos ADC (trastuzumab rezetecan) e inmunoterapia combinada con quimioterapia de segunda línea. Sin embargo, el pyrotinib tiene una eficacia global limitada en línea posterior (ORR 35,3 %); el zongertinib, como nuevo fármaco dirigido, tiene una eficacia notablemente mejorada (ORR 71 %) pero en aquel momento acababa de lanzarse a nivel nacional y aún no era accesible; y el trastuzumab rezetecan pertenece a la misma clase que el trastuzumab deruxtecan, sin un ensayo clínico que defina claramente su eficacia en tratamiento secuencial. Tras sopesar estos aspectos, el equipo del EMD recomendó la inmunoterapia combinada con quimioterapia de segunda línea como primera opción, a la espera de la disponibilidad clínica del zongertinib como opción posterior. Decisión : tras una discusión informada completa, el paciente tenía claras inquietudes sobre la quimioterapia y, temiendo que los efectos secundarios afectaran su calidad de vida, rechazó el esquema de inmunoterapia más quimioterapia de segunda línea. Aunque la eficacia en línea posterior del pyrotinib es limitada, debido a la fuerte preferencia del paciente, el tratamiento se ajustó finalmente a terapia dirigida con pyrotinib.

Respuesta al tratamiento: el paciente inició la terapia dirigida con pyrotinib el 28 de septiembre de 2025. Tras 3 meses de tratamiento, los marcadores tumorales repetidos mostraron un CEA más alto que antes y el TAC torácico mostró lesiones pulmonares ligeramente mayores que antes, lo que indicaba que el pyrotinib en monoterapia tenía eficacia limitada en este paciente con mutación HER2 pretratado y no controlaba eficazmente la progresión tumoral; la RM cerebral mostró nuevas metástasis cerebrales, coherentes con la literatura previa que informa una ORR en línea posterior de alrededor del 30 % para el pyrotinib, y con la predicción del EMD.

Cuarto EMD: ajuste a un fármaco dirigido diferente

Tema central: con una eficacia subóptima del pyrotinib y el zongertinib ya disponible, ¿debe cambiarse el tratamiento?

Base de la decisión: el 29 de agosto de 2025 zongertinib recibió la aprobación condicional de la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) para pacientes adultos con NSCLC localmente avanzado o metastásico no resecable portador de una mutación HER2 que hayan recibido al menos una terapia sistémica previa. El estudio Beamion LUNG-1 mostró que zongertinib alcanzó una ORR del 71 % en pacientes pretratados con NSCLC avanzado con mutación HER2, y una ORR intracraneal del 43 % en pacientes con metástasis cerebrales.

Decisión : se suspendió pyrotinib y se cambió a zongertinib 120 mg una vez al día.

Respuesta al tratamiento: el paciente inició zongertinib el 13 de enero de 2026. La primera evaluación repetida el 12 de febrero de 2026 mostró lesiones pulmonares estables y un aumento marcadamente ralentizado del CEA, evaluado como SD, y se continuó el tratamiento. Sin embargo, la evaluación del 13 de abril de 2026 mostró que múltiples metástasis intracraneales eran menores que antes, pero la lesión primaria del lóbulo superior derecho y las metástasis intrapulmonares eran mayores, con una nueva lesión nodular en la porción media del riñón izquierdo; el PET-TC mostró hipermetabolismo de las lesiones pulmonares y un nuevo nódulo metabólicamente activo en el riñón izquierdo, confirmando una «disociación cerebro-pulmón» un fenómeno — eficaz a nivel intracraneal pero con progresión extracraneal. La SSP de zongertinib fue de unos 3 meses.

Quinto EMD: elección de tratamiento tras la resistencia a la terapia dirigida

Tema central: tras una «disociación cerebro-pulmón» con zongertinib, ¿cómo romper el estancamiento?

Pregunta clave 1: las causas de la «disociación cerebro-pulmón» con zongertinib y las contramedidas. Análisis: zongertinib era eficaz contra las lesiones intracraneales pero controlaba mal la lesión pulmonar primaria y las metástasis pulmonares. Las posibles razones incluyen que variantes concomitantes como la amplificación de MYC y la pérdida de INI1 pueden mediar resistencia de bypass, junto con la heterogeneidad tumoral y diferencias farmacocinéticas.

Pregunta clave 2: ¿continuar con el direccionamiento a HER2 o cambiar de estrategia? Controversia: tras una terapia dirigida continua con trastuzumab deruxtecan → pyrotinib → zongertinib, el tumor había desarrollado una resistencia compleja a la vía dirigida a HER2. Ahora que el PD-L1 había subido del 15 % en el diagnóstico inicial al 75 %, ¿debía la dirección del tratamiento orientarse hacia la inmunoterapia? Base de la decisión: el equipo del EMD había considerado zongertinib combinado con quimioterapia. Sin embargo, dado que solo transcurrieron 3 meses desde la respuesta a zongertinib hasta la «disociación cerebro-pulmón», el efecto esperado de añadir quimioterapia en un contexto de resistencia rápida también sería pobre, por lo que era necesario un cambio completo de estrategia terapéutica. Ivonescimab es un anticuerpo biespecífico PD-1/VEGF que se dirige tanto a PD-1 como a VEGF. Actualmente hay ensayos clínicos de fase II que exploran la eficacia de ivonescimab en el NSCLC avanzado con alteraciones de HER2. Este paciente tenía un PD-L1 TPS tan alto como el 75 % y en teoría respondería bien a ivonescimab combinado con quimioterapia. Decisión : se suspendió zongertinib y se cambió a un esquema de inmunoterapia más quimioterapia — ivonescimab + nab-paclitaxel + carboplatino.

Respuesta al tratamiento: el esquema de ivonescimab más quimioterapia se inició en mayo de 2026, y tras 2 ciclos la evaluación fue una una respuesta parcial (RP). Tras cuatro ciclos, las lesiones quedaron más controladas, y los marcadores tumorales como el CEA descendieron esencialmente a niveles normales.

III. Enseñanzas de este caso

1. El panorama terapéutico del NSCLC con mutación HER2 está siendo redefinido. De los ADC a los fármacos dirigidos altamente selectivos y luego a los esquemas basados en inmunoterapia, las opciones terapéuticas del NSCLC con mutación HER2 han pasado de «ninguna opción disponible» a «múltiples líneas disponibles». El manejo completo de este paciente verificó la viabilidad de la vía de tratamiento multilínea «quimioinmunoterapia → ADC → TKI → nueva inmunoterapia más quimioterapia».

2. La «nueva biopsia» es la clave para descifrar la resistencia. En este caso, una nueva biopsia oportuna tras la resistencia al trastuzumab deruxtecan reveló información clave como la pérdida de INI1, la amplificación de MYC y un pico de PD-L1, cambiando directamente la dirección del tratamiento. Esto sugiere que la nueva biopsia tras la resistencia no debería ser una «acción opcional» sino una «acción estándar».

3. Redefinir el papel de la inmunoterapia en la población con mutación HER2. El NSCLC con mutación HER2 se ha considerado tradicionalmente un «tumor frío» que responde mal a la inmunoterapia. Pero aquí, bajo la presión del tratamiento, el PD-L1 subió del 15 % al 75 % y el paciente logró una respuesta de nivel RP a ivonescimab más quimioterapia. Esto demuestra que el fenotipo inmunitario de un tumor no es fijo y que la monitorización dinámica durante el tratamiento puede revelar nuevas oportunidades terapéuticas.

4. El EMD es la garantía central del manejo completo del cáncer de pulmón avanzado con mutación HER2. Este paciente recibió un manejo completo por el EMD, y se formularon estrategias individualizadas más eficaces en múltiples nodos clave. El EMD garantizó el rigor científico del tratamiento equilibrando eficacia y seguridad, logrando finalmente una supervivencia a largo plazo del paciente — reflejando plenamente el valor central del EMD en el diagnóstico y tratamiento de tumores complejos.

Comentario de experto

Prof. Zhang Shucai

Médico jefe, profesor, director de tesis, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University.

El recorrido terapéutico de este paciente con adenocarcinoma pulmonar avanzado con mutación HER2 es un microcosmos vívido del rápido desarrollo en el campo del NSCLC con mutación HER2 en los últimos años: «de la nada al algo, de las líneas posteriores a la primera línea». La mutación HER2 es un subtipo refractario del NSCLC avanzado: la quimioterapia convencional tiene eficacia limitada, la tasa de respuesta a la inmunoterapia es baja y durante mucho tiempo han faltado opciones eficaces de tratamiento de precisión. El trastuzumab deruxtecan es el primer fármaco dirigido del mundo aprobado para el NSCLC con mutación HER2, abriendo la puerta a la terapia de precisión. La aprobación de TKI HER2 orales altamente selectivos como el zongertinib ha llevado este campo a una nueva altura, marcando que el NSCLC avanzado con mutación HER2 ha entrado oficialmente en una nueva era de direccionamiento de precisión. La entrada sucesiva de múltiples fármacos dirigidos en la práctica clínica también ha traído nuevos desafíos: cómo optimizar la secuencia de tratamiento de las diferentes clases de fármacos; el orden secuencial óptimo de los ADC y los TKI aún requiere más datos clínicos. Además, la resistencia a la terapia dirigida es inevitable, y cómo detectar la resistencia a tiempo y ajustar adecuadamente los esquemas posteriores se ha convertido en una cuestión clave que debe resolverse con urgencia en la práctica clínica; este paciente aporta precisamente una valiosa experiencia práctica en este aspecto. Hoy, con el panorama terapéutico del NSCLC con mutación HER2 cambiando rápidamente, la complejidad de las decisiones que enfrentan los clínicos es sin precedentes, y la evaluación integral por el EMD se ha convertido en una herramienta indispensable, que se espera encuentre el mejor equilibrio entre las terapias más recientes y la situación real del paciente, garantizando el mayor beneficio para él.