Лимфома и рефрактерный хилоторакс:
Как МДТ разрешил дилемму между системным лечением и хирургическим вмешательством

Данная статья представляет собой обезличенный учебный разбор клинического случая. В ней описано клиническое течение одной пациентки, наблюдавшейся в Пекинской онкологической больнице Arion, и отражён подход команды к принятию решений МДК, когда индолентная лимфома осложняется рефрактерным хилотораксом. Это не является медицинской консультацией и не гарантирует результатов у других пациентов. Решения о лечении должны приниматься индивидуально квалифицированными врачами.

Описание случая

Фолликулярная лимфома (ФЛ) — классическая индолентная неходжкинская лимфома (НХЛ) — сегодня имеет хорошо отработанную стратегию лечения, однако хилоторакс, возникающий в ходе терапии, представляет собой редкое и упорное осложнение.

Эта пациентка — женщина 51 года, уже на момент диагноза имевшая IV стадию, группу B, с обширным поражением лимфоузлов и инфильтрацией костного мозга и очень высокой опухолевой нагрузкой. В то время как иммунохимиотерапия на основе обинутузумаба дала отчетливый ответ, у неё развился рецидивирующий правосторонний хилоторакс, который не удавалось устранить повторными плевральными пункциями и консервативным ведением. Столкнувшись с одновременным существованием «контроля опухоли» и «рецидивирующего хилоторакса», команда МДК должна была точно взвесить продолжение системной терапии и окончательное хирургическое вмешательство. В итоге торакоскопическая перевязка грудного протока клинически излечила хилоторакс, а лимфома достигла полной ремиссии (ПР), что служит практическим ориентиром для аналогичных случаев.

I. Обзор случая: исходное состояние и ключевые вызовы

Исходное состояние

Женщина 51 года обратилась с болями в пояснице, вздутием живота и затруднением дефекации более двух месяцев.

ПЭТ-КТ выявила гиперметаболические лимфатические узлы различного размера в правом шейном уровне V, двусторонних надключичных, подмышечных и медиальных отделах малой грудной мышцы, средостении, двусторонних кардиофренических углах, двусторонних задних бедренных областях, портокавальном пространстве, забрюшинном пространстве и абдоминопельвической брыжейке; сливную мягкотканную плотность по ходу забрюшинного пространства и обеих подвздошных сосудистых цепей, охватывающую сосуды с повышенной метаболической активностью; нарушение архитектоники кишечника в брюшной полости и малом тазу с множественными очаговыми гиперметаболическими участками, расположенными преимущественно в тонкой кишке, и неравномерным утолщением стенки; увеличенную селезёнку с гетерогенным повышением накопления; а также неравномерное утолщение передней стенки антрального отдела желудка, выступающее в просвет, с повышенной метаболической активностью (рисунок 1).

Патоморфология: (образование брюшной полости, левая верхняя параумбиликальная область) неходжкинская B-клеточная лимфома, соответствующая ФЛ, степень 1-2.

Иммуногистохимия: CD20 (диффузно +), Bcl-2 (герминальный центр +), Ki-67 (+20 %), Bcl-6 (герминальный центр +), CD10 (герминальный центр +), MUM1 (единичные +), CyclinD1 (−), EBER (−).

Стадия: ФЛ IV стадии, группа B (FLIPI-2 высокого риска). Отмечались ночные поты, но не было лихорадки и значительной потери массы тела среди B-симптомов.

Три взаимосвязанные ключевые проблемы

Во-первых, крайне высокая опухолевая нагрузка — системное лечение нельзя было откладывать. При постановке диагноза выявлялись множественные абдоминопельвические и забрюшинные массы, нарушение архитектоники кишечника и неравномерное утолщение стенки тонкой кишки, в сочетании с болью в пояснице, вздутием живота и затруднением дефекации — свидетельство того, что опухоль уже вызывала достоверную компрессию органов и функциональные нарушения. Эффективную химиотерапию следовало начать как можно скорее, чтобы снизить опухолевую нагрузку.

Во-вторых, плохое исходное состояние, ограничивавшее переносимость лечения. На момент начала лечения у неё была гипопротеинемия с плевральным, перитонеальным и перикардиальным выпотами. Нутритивный статус и физиологические резервы были неоптимальны, что создавало потенциальную угрозу переносимости химиотерапии.

В-третьих, рецидивирующий хилоторакс, связанный с лечением, создающий порочный круг «лечение → осложнение → новое лечение». Перед 3-м циклом у пациентки появился кашель, и повторная КТ грудной клетки выявила выраженное увеличение объёма плевральной жидкости. Плевральная пункция и исследование плевральной жидкости подтвердили хилоторакс неопухолевого генеза. В дальнейшем ей потребовались повторные плевральные пункции с эвакуацией около 800 мл в сутки; самостоятельного разрешения не наступило, что серьёзно нарушило график последующей химиотерапии и качество её жизни.

II. Принятие решений: ключевой анализ MDT и стратегическое обсуждение

Состав команды MDT

Мультидисциплинарная консультация объединила специалистов центра лимфомы, торакальной хирургии, лучевой диагностики, патологии и нутрициологии, охватив весь спектр: системную терапию лимфомы, торакальное хирургическое вмешательство, оценку по данным визуализации, патологический дифференциальный диагноз и нутритивную поддержку.

Выбор схемы системной терапии лимфомы

Вариант A — стандартная терапия: Стандартная схема первой линии при фолликулярной лимфоме IV стадии группы B — обинутузумаб (G, анти-CD20 антитело) в сочетании с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), что существенно улучшает прогноз. Однако, поскольку пациентка отказалась от установки PICC в начале лечения, 1-й цикл был адаптирован до G-CVP с разделением циклофосфамида на два дня, а начиная со 2-го цикла применялась стандартная схема G-CHOP.

Вариант B — снижение дозы или отсрочка химиотерапии: Учитывая значительную потерю белка при хилотораксе и травматичность повторных дренирований, некоторые считали, что химиотерапию следует приостановить. Команда МДК, однако, сочла, что, хотя хилоторакс не был вызван прямой опухолевой инвазией, устранение опухоли, несомненно, поможет его излечению — поэтому полное прерывание противоопухолевой терапии было нецелесообразным.

Лечение хилоторакса: поэтапная эскалация

Вариант A — консервативное лечение: Включает закрытое плевральное дренирование, маложирную диету или диету со среднецепочечными триглицеридами, нутритивную поддержку и препараты вроде октреотида. Этот подход малоинвазивен, но у данной пациентки повторные плевральные пункции всё равно сопровождались стойким массивным истечением хилуса (800 мл/сут), что указывает на тяжёлое повреждение грудного протока или аномальную проницаемость лимфатических сосудов и низкую вероятность самостоятельного разрешения.

Вариант B — торакоскопическая перевязка грудного протока: Indicated for high-output chylothorax after conservative treatment fails. The literature reports success rates above 90% for thoracic duct ligation in traumatic chylothorax[1], but its efficacy in non-traumatic — especially malignancy-associated — chylothorax remains unclear[2]. Surgical risks include persistent chyle leak, loculated chylothorax, pneumonia and injury to surrounding structures[3], with a mortality of about 3%[4].

Вариант C — эмболизация лимфатических сосудов: Метод требует чётко выявленной точки утечки при лимфографии. В данном случае лимфография не показала явной экстравазации липиодола, поэтому гарантировать эффект эмболизации было невозможно, и она не была выбрана приоритетной.

Последовательность химиотерапии и лечения хилоторакса

Центральным спорным вопросом было, следует ли приостановить или изменить химиотерапию при плохо контролируемом хилотораксе. Команда МДК оценила — исходя из объективного течения болезни, времени появления симптомов, данных исследования плевральной жидкости и ответа на лечение — что пациентка хорошо отвечает на терапию лимфомы (вздутие и боли в животе заметно уменьшились, лимфоузлы сокращаются). При условии адекватного дренирования и обеспеченного питания G-CHOP мог продолжаться по плану, в то время как активно оценивались показания к хирургическому вмешательству.

Принятие окончательного решения

После нескольких обсуждений МДТ было достигнуто поэтапное соглашение:

Первый этап: При контроле хилоторакса закрытым плевральным дренажом завершить оставшуюся химиотерапию G-CHOP, усилив нутритивную поддержку (маложирная диета, добавление альбумина и жирорастворимых витаминов) и тщательно контролируя объём плевральной жидкости и общее состояние пациентки.

Второй этап: If the chylothorax recurred despite conservative management, assess surgical intervention. Indications included an adult chyle output exceeding 1.5 L per day[5] (this patient did not reach that threshold, but drainage had continued for more than two weeks and was disrupting treatment), deteriorating nutritional status, and failure of conservative treatment[6].

Третий этап: После операции завершить оставшиеся циклы химиотерапии и перейти к поддерживающей монотерапии обинутузумабом.

III. Прорыв: ход лечения и технические моменты

Хронология лечения

1. Этап индукции.

Цикл 1: КТ грудной клетки перед лечением выявила двусторонние плевральные выпоты с небольшим субсегментарным ателектазом в базальных отделах обоих лёгких без чувства стеснения в груди и одышки, поэтому выбрана выжидательная тактика. Поскольку пациентка отказалась от установки PICC и с учётом риска синдрома лизиса опухоли (СЛО) в первом цикле, она получила режим G-CVP с введением циклофосфамида в течение двух дней.

Цикл 2: Симптомы улучшились, объём плевральной жидкости практически не изменился. Был установлен PICC и проведена стандартная схема G-CHOP.

Цикл 3: После двух циклов её вздутие живота, абдоминальные боли и снижение аппетита заметно улучшились. За неделю до данного лечения у неё появился кашель, и повторная КТ грудной клетки выявила выраженное увеличение объёма плевральной жидкости (рисунок 2A). Выполнена плевральная пункция; проточная цитометрия и патологическое исследование плевральной жидкости показали неопухолевое происхождение, тогда как рутинный анализ и биохимия плевральной жидкости указывали на хилоторакс. После обсуждения МДК с торакальной хирургией и другими специалистами в первую очередь выбрано консервативное лечение. Ежедневный объём дренирования составлял 800 мл, после дренирования симптомы улучшались, и G-CHOP продолжался по плану.

Циклы 4 и 5: Химиотерапия G-CHOP продолжалась; хилоторакс неоднократно дренировали без разрешения.

2. Этап хирургического вмешательства.

Торакоскопическая перевязка грудного протока: При введении торакоскопа в плевральной полости обнаружен большой объём хилуса — около 1000 мл, а после аспирации выявилось небольшое количество плевральных сращений. После адгезиолизиса на диафрагмальной поверхности визуализировались множественные точки истечения хилуса; грудной проток был выделен и клипирован клипсой Hem-o-lok. Истечение хилуса на медиастинальной поверхности сохранялось и после клипирования. В конце вмешательства был установлен силиконовый дренаж 28-го размера.

Лимфография: Лимфатические сосуды прослеживались по ходу подвздошных сосудов в направлении брюшной полости; липиодол достиг цистерны грудного протока и поднялся до нижнего отдела грудного протока (на уровне диафрагмы), но дальше не продвинулся, без достоверного выхода липиодола за пределы русла на всём протяжении (рисунок 2C). Поскольку чёткий участок утечки не был выявлен, лимфатическая эмболизация не проводилась.

3. Этап поддерживающей терапии.

Послеоперационная КТ грудной клетки выявила небольшой правосторонний плевральный выпот с лёгким спаечным процессом и утолщением плевры (рисунок 2B) — выраженное улучшение по сравнению с предыдущими данными; некоторые лимфоузлы с обеих сторон стали несколько меньше. В настоящее время пациентка получает поддерживающую монотерапию обинутузумабом, и плевральный выпот больше не возникал.

Диагностика хилоторакса и исключение злокачественного выпота

Диагноз хилоторакса в этом случае опирался на прочные доказательства:

Характер жидкости: молочный или хилезный вид, а также рутинные и биохимические показатели плевральной жидкости, соответствующие хилотораксу.

Исключение других причин: проточная цитометрия и патоморфологическое исследование плевральной жидкости показали нетуморозное происхождение, что исключает злокачественный плевральный выпот вследствие лимфоматозной инфильтрации плевры.

Предполагаемый механизм: FL is one of the most common causes of non-traumatic chylothorax (about 70%)[7]; the mechanism may involve raised lymphatic hydrostatic pressure, high lymphatic permeability[8], and lymphatic endothelial injury after lymphoma treatment together with altered traction and external compression of lymphatic vessels by abdominal lymph nodes. In this case the chylothorax appeared after cycle 3 of chemotherapy began, and the disease course suggests multiple potential mechanisms. First, the patient presented with FL that was FLIPI-2 high risk with a high tumour burden, and confluent retroperitoneal lymph nodes persistently compressed the lymphatics, chronically raising lymphatic hydrostatic pressure and damaging the lymphatic endothelial barrier, increasing permeability. Second, chemotherapy drugs may induce inflammatory injury to the lymphatic endothelium, further aggravating chyle leakage; at the same time, regression of tumour lesions after anti-tumour treatment, local nodal traction and anatomical changes in lymphatic return pathways cannot be excluded as a source of occult leakage. Having excluded direct tumour infiltration of the pleura by pleural fluid cytology, the team leaned towards non-traumatic chylothorax mediated jointly by a high tumour burden and chemotherapy-related lymphatic endothelial injury.

Технические аспекты торакоскопической операции

The key intraoperative finding was multiple chyle leakage points on the diaphragmatic surface, suggesting that the leak may not have been a single rupture of the thoracic duct trunk but rather multiple small lymphatic leaks or opened accessory lymphatic pathways. Lymphatic embolisation is chiefly applicable to localised, single leak lesions identifiable on imaging; here the disease consisted mainly of multiple tiny lymphatic leaks with abnormal multi-pathway lymphatic return and no target for embolisation, so embolisation alone could not have controlled all the leak points. On this basis the team chose thoracoscopic thoracic duct ligation, blocking the main return pathway of the thoracic duct to reduce fluid pressure throughout the lymphatic circulation and so decrease the volume leaking from multiple small sites. After ligation a small amount of leakage persisted on the diaphragmatic surface, further confirming the presence of accessory lymphatic pathways or anatomical variation of the thoracic duct — about 40% of individuals have variant thoracic duct anatomy[9], which explains why persistent chyle leakage can still occur after ligation. In this case the postoperative drainage gradually decreased to nothing, suggesting that once the main pathway was closed, flow through accessory pathways could be controlled by the body's own repair.

IV. Оценка результатов и стратегия наблюдения

Краткосрочная эффективность и функциональный статус

На данный момент (в период поддерживающей терапии после перевязки грудного протока) предоперационные боль в пояснице, вздутие живота и затруднение дефекации у пациентки полностью разрешились; питание нормализовалось, нет чувства стеснения в груди, одышки или других неприятных ощущений. Оценка по данным визуализации: абдоминопельвические и забрюшинные лимфоузлы продолжают уменьшаться, селезёнка сократилась в размерах, метаболическая активность костного мозга снижена; КТ грудной клетки показывает, что правосторонний плевральный выпот практически рассосался, осталось лишь небольшое сращение и утолщение плевры, без признаков рецидива хилоторакса. Опухолевый ответ оценен как ПР, а хилоторакс — как клинически излеченный.

Дальнейшее лечение и план наблюдения

Поддерживающая монотерапия обинутузумабом продолжается по плану (один раз в 8 недель, всего в течение 2 лет). Дальнейшее наблюдение: УЗИ или КТ грудной клетки каждые 3–6 месяцев для контроля плеврального выпота и оценки ответа лимфомы; регулярный контроль общего анализа крови, функции печени и почек и лактатдегидрогеназы; а также долгосрочное внимание к иммунному статусу и риску вторых опухолей.

V. Чему учит этот случай

1. Разграничение причинно-следственной связи между нетравматическим хилотораксом и лимфомой

Этот хилоторакс возник на фоне системного лечения лимфомы, поэтому необходимо было разграничить, вызван ли он прямой опухолевой инвазией или сдавлением лимфатических сосудов либо является осложнением лечения. Патологическое исследование плевральной жидкости и проточная цитометрия исключили опухолевую инфильтрацию, подтвердив в качестве основного механизма связанную с опухолью лимфатическую дисфункцию (наружное сдавление, высокая проницаемость). Это подчёркивает, насколько важен дифференциальный диагноз при развитии плеврального выпота у пациента с лимфомой.

2. Ключевая ценность междисциплинарного взаимодействия в лечении сложных осложнений

Успех этого случая обусловлен тесным сотрудничеством специалистов по лимфоме и торакальных хирургов: команда по лимфоме настаивала на завершении системной химиотерапии в контролируемых условиях, заложив основу для излечения лимфомы, тогда как торакальная хирургия оперативно вмешалась после неудачи консервативного лечения, прервав порочный круг хилоторакса с помощью торакоскопической операции. Непрерывное участие команды нутрициологов (маложирная диета, добавление белка, восполнение жирорастворимых витаминов) также стало ключевым элементом сохранения непрерывности лечения.

3. Сроки и ожидаемая эффективность перевязки грудного протока при нетравматическом хилотораксе

Conventionally, surgery is considered after conservative treatment of non-traumatic chylothorax fails, but its efficacy is inferior to that in traumatic chylothorax (response rate 27% vs 50%)[2]. The experience from this case suggests that for malignancy-associated chylothorax that fails to resolve with repeated drainage, one should not wait indefinitely for spontaneous healing. When daily drainage persistently exceeds 500 ml, drainage has continued for more than 2 weeks, and the anti-tumour treatment schedule is being disrupted, surgical intervention should be actively assessed[5-6]. Intraoperatively, attention must be paid to anatomical variation of the thoracic duct and the presence of accessory lymphatic pathways; postoperative lymphangiography can further assess leakage.

Комментарий эксперта

Проф. Zhang Wei

Главный врач, профессор и научный руководитель магистрантов, отделение гематологии, Peking Union Medical College Hospital

Фолликулярная лимфома — наиболее распространённый подтип среди индолентных B-клеточных лимфом, преимущественно поражающий лимфатические узлы. При распространённом заболевании пациенты без показаний к лечению могут вестись под наблюдением; у данной пациентки, однако, отмечалось обширное вовлечение лимфоузлов всего тела, костного мозга, кишечника и серозных оболочек, с массивным плевральным выпотом, выраженным вздутием живота и B-симптомами, и потому имелись чёткие показания к лечению.

При лечении фолликулярной лимфомы хилезный плевральный выпот представляет собой клиническую трудность. Поскольку лимфатические сосуды повреждены, лимфатический свищ часто трудно устранить даже при наступлении ремиссии лимфомы; пациентке требуется неопределенно долгое периодическое плевральное дренирование, а повторяющийся лимфатический свищ вызывает потерю питательных веществ, приводя к недостаточности питания или вторичной инфекции — так что даже при рентгенологической ремиссии пациентка не может вернуться к нормальной жизни и может даже стать инвалидом или погибнуть от осложнений. В учреждениях, где нет команды МДК, после лечения лимфомы пациентке приходится дополнительно обращаться в другие больницы специально для лечения лимфатического свища; отсутствие междисциплинарного обсуждения и оценки — выяснения причины хилезного выпота, локализации утечки и определения сроков операции, риска и прогноза — приводит к постоянным задержкам в диагностике и лечении свища.

До начала лечения, благодаря неоднократному междисциплинарному взаимодействию команды МДК Пекинской онкологической больницы Arion — при полной поддержке нутрициологии, торакальной хирургии и лучевой диагностики с самого начала — эта пациентка с распространённой лимфомой, чрезвычайно высокой опухолевой нагрузкой, недостаточностью питания и тяжелым истощением, перенесла иммунохимиотерапию гладко и с выраженным ответом. Что ещё важнее, команда стремилась не только к клинической и рентгенологической ремиссии: чтобы действительно вернуть пациентку к нормальной жизни и реинтеграции в общество, она позже занялась диагностикой и лечением лимфатического свища — что отражает отточенную технику и дух сотрудничества команды МДК и позволило добиться подлинной полной ремиссии распространённого заболевания.

Лимфома занимает особое место среди солидных опухолей: она часто поражает несколько органов, как узловые, так и экстранодальные локализации, с пиком заболеваемости в среднем и пожилом возрасте, поэтому у пациентов нередко имеются сопутствующие заболевания; междисциплинарное сотрудничество с участием нескольких профильных групп имеет решающее значение для поддержки врачей-лимфологов в ходе лечения. В последние годы всё больше новых препаратов — таких как биспецифические антитела и CAR-T-клеточная терапия — несомненно обеспечат пациентам с фолликулярной лимфомой лучшую выживаемость и качество жизни.

Список литературы

[1] Bender B, Murthy V, Chamberlain RS. The changing management of chylothorax in the modern era. Eur J Cardiothorac Surg 2016;49:18-24.

[2] Maldonado F, Cartin-Ceba R, Hawkins FJ, et al. Medical and surgical management of chylothorax and associated outcomes. Am J Med Sci 2010;339:314-8.

[3] Platis IE, Nwogu CE. Chylothorax. Thorac Surg Clin 2006;16:209-14.

[4] Cerfolio RJ, Allen MS, Deschamps C, et al. Postoperative chylothorax. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;112:1361-5; discussion 1365-6.

[5] Dugue L, Sauvanet A, Farges O, et al. Output of chyle as an indicator of treatment for chylothorax complicating oesophagectomy. Br J Surg 1998;85:1147-9.

[6] Marts BC, Naunheim KS, Fiore AC, et al. Conservative versus surgical management of chylothorax. Am J Surg 1992;164:532-4; discussion 534-5.

[7] Teng CL, Li KW, Yu JT, et al. Malignancy-associated chylothorax: a 20-year study of 18 patients from a single institution. Eur J Cancer Care (Engl) 2012;21:599-605.

[8] O'Callaghan AM, Mead GM. Chylothorax in lymphoma: mechanisms and management. Ann Oncol 1995;6:603-7.

[9] Nair SK, Petko M, Hayward MP. Aetiology and management of chylothorax in adults. Eur J Cardiothorac Surg 2007;32:362-9.