Khi hai liệu pháp CAR-T thất bại: liệu pháp kháng thể lưỡng đặc hiệu tuần tự cứu u lympho lan tỏa tế bào B lớn kháng trị như thế nào

Giới thiệu ca bệnh

Ca bệnh này ghi lại lần ứng dụng đầu tiên tại Beijing Arion Cancer Hospital của một chiến lược trình tự liệu pháp miễn dịch tế bào T để điều trị một bệnh nhân mắc u lympho lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) tái phát hoặc kháng trị. Bệnh nhân đã trải qua nhiều tuyến điều trị chuẩn tại các bệnh viện bên ngoài — gồm ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và liệu pháp CAR-T kháng CD20 — nhưng bệnh vẫn tiến triển. Cùng với giảm toàn bộ tế bào máu đi kèm, tiên lượng lâm sàng của bà được xem là cực kỳ xấu.

Đội ngũ đa chuyên khoa (MDT) của Arion ban đầu đã sử dụng một sản phẩm tế bào CAR-T mới (LM101) như liệu pháp cứu vãn. Khi cách này cũng tỏ ra không hiệu quả do tăng sinh trong cơ thể không đủ, đội ngũ nhanh chóng chuyển sang một kháng thể lưỡng đặc hiệu CD20/CD3 (glofitamab), cuối cùng đạt kiểm soát bệnh hiệu quả với tác dụng phụ nhẹ đáng kể.

I. Tổng quan ca bệnh: tình trạng nền và thách thức cốt lõi

Hồ sơ bệnh nhân

Bệnh nhân: Nữ, 57 tuổi.

Tháng 5 năm 2024: Được chẩn đoán u lympho lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL), phân nhóm NOS, kiểu hình non-GCB. Giai đoạn lâm sàng: Giai đoạn IV.

Tiền sử điều trị trước Arion (từ 4 tuyến trở lên)

Kháng đa tuyến:

• Giảm toàn bộ tế bào máu: Having exhausted conventional immunochemotherapy, auto-HSCT, targeted agents, and one prior CAR-T therapy, the patient's prognosis was extremely poor. For primary-refractory patients after four or more lines of therapy, the expected CR rate with further chemotherapy is estimated at <10%.
• Bệnh nhân xuất hiện giảm tế bào máu toàn dòng (giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu) thứ phát do ức chế tủy kéo dài, làm hạn chế nghiêm trọng các phương án hóa trị độc tế bào sau này. Gánh nặng kinh tế:
• Hơn một năm điều trị tích cực liên tục đã tạo gánh nặng tài chính đáng kể cho gia đình, đòi hỏi cân nhắc hiệu quả chi phí khi lập kế hoạch điều trị. II. Quyết định của MDT: một cách tiếp cận CAR-T mới

Để đảm bảo an toàn và tối đa hóa tiềm năng hiệu quả, Beijing Arion Cancer Hospital đã triệu tập một

đội ngũ đa chuyên khoa (MDT) Khoa:

Bước 1: Triển khai liệu pháp tế bào CAR-T mới (LM101)

A. Thu thập lympho bào máu ngoại vi & Sản xuất CAR-T

22 tháng 8 năm 2025:

Các tế bào đơn nhân máu ngoại vi được thu thập bằng ly tâm lọc máu (aphéresis) tại Đơn vị Liệu pháp Tế bào bằng máy tách tế bào máu. Thủ thuật diễn ra thuận lợi không biến chứng. Trong môi trường phòng thí nghiệm vô trùng lớp 100: tế bào T được tinh chế từ sản phẩm ly tách, kích hoạt qua kháng thể đặc hiệu, chuyển gen bằng vectơ lentivirus mang gen CAR CD19/PD1/CD28, mở rộng trong lò phản ứng sinh học có hỗ trợ cytokine, và trải qua kiểm tra chất lượng nghiêm ngặt gồm vô trùng, mycoplasma, nội độc tố, hiệu quả chuyển gen CAR, khả năng sống/thuần khiết tế bào, độc tính tế bào in vitro và các test an toàn vectơ. Sản phẩm cuối được bảo quản đông lạnh trong nitơ lỏng (−196 °C).

B. Xạ trị cầu nối trong thời gian sản xuất

Để ngăn bệnh tiến triển trong thời gian sản xuất và giảm gánh nặng khối u trước truyền:

Tổn thương khoang gan-thận phải:

• 9 Gy / 6 phân liều Tổn thương thành bụng quanh rốn:
• 21,6 Gy / 6 phân liều Xạ trị dung nạp tốt, không có độc tính liên quan đến bức xạ đáng kể.

C. Điều kiện hóa tiêu hạch bạch huyết cường độ thấp

Xét tiền sử hóa trị trước đây rộng, liệu pháp nhắm đích và điều trị CAR-T trước đó dẫn đến dự trữ tủy xương suy giảm và giảm toàn bộ tế bào máu hiện có, phác đồ điều kiện hóa được điều chỉnh thành

phác đồ FC cường độ thấp (fludarabine + cyclophosphamide). Đánh giá sau điều kiện hóa xác nhận suy giảm đầy đủ. D. Truyền tế bào CAR-T & Theo dõi sớm

3 tháng 9 năm 2025:

Bệnh nhân được truyền tế bào CAR-T LM101 sau khi xác minh chất lượng bởi bên thứ ba. Theo dõi sau truyền cho thấy không có hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và không có hội chứng thần kinh độc liên quan tế bào miễn dịch (ICANS) Hình 1: Động học tăng sinh tế bào CAR-T sau truyền LM101. CAR/CD3(%) duy trì dưới 0,5% suốt cửa sổ theo dõi (D4–D22), cho thấy tăng sinh trong cơ thể kém — yếu tố then chốt gây thất bại điều trị..

Theo dõi phát hiện tăng sinh tế bào CAR-T kém (xem hình 1 ở trên). Đồng thời, nồng độ lactate dehydrogenase (LDH) huyết thanh tăng lên 375 U/L. Bệnh nhân được rút khỏi thử nghiệm lâm sàng CAR-T cùng ngày, và một chất ức chế PD-1 được dùng để thúc đẩy tăng sinh CAR-T — không thành công. Bước 2: Cứu vãn bằng kháng thể lưỡng đặc hiệu CD20/CD3 (Glofitamab)

Khi bệnh tiếp tục xấu đi và giảm toàn bộ tế bào máu làm bất khả thi hóa trị thông thường, đội MDT đã đánh giá lại và — sau thảo luận kỹ về lợi ích và rủi ro với bệnh nhân cùng gia đình — chuyển sang

glofitamab (một kháng thể lưỡng đặc hiệu CD20/CD3): Ngày

IV. Kết quả: Đánh giá đáp ứng toàn diện

4 tháng 1 năm 2026 — Đánh giá đáp ứng:

Hình 2: Xu hướng dấu ấn khối u CA125 huyết thanh cho thấy bình thường hóa nhanh từ ~576 U/mL về mức bình thường (135–214 U/mL) sau khi bắt đầu glofitamab.

Công thức máu phục hồi về bình thường:

1. Số lượng bạch cầu, hemoglobin và tiểu cầu đều hồi phục đáng kể so với nền (xem hình 3 dưới đây). LDH huyết thanh trở về bình thường:
2. Mức LDH trở về bình thường. Hạch bạch huyết giảm rõ rệt:
3. Các hạch bạch huyết trong ổ bụng, hạch chậu trong và hạch bẹn đều giảm kích thước đáng kể trên siêu âm (xem hình 4 dưới đây). Hình 3: Xu hướng phục hồi công thức máu ngoại vi. Cả ba dòng chính (bạch cầu, hemoglobin, tiểu cầu) dần trở về bình thường trong điều trị glofitamab, giải quyết tình trạng giảm toàn bộ tế bào máu nặng trước đó.

Tại lần theo dõi mới nhất, bệnh nhân vẫn ở tình trạng chung tốt với

duy trì lui bệnh bền vững . Đáng chú ý là, suốt toàn bộ quá trình điều trị bằng glofitamab, không xảy rakhông có CRS độ ≥ 2, không ICANS, không độc tính huyết học nặng và không nhiễm trùng nghiêm trọng ..

V. Những hiểu biết lâm sàng then chốt

Nhận định 1: Xác nhận năng lực CAR-T toàn diện

Ca bệnh này khẳng định Beijing Arion Cancer Hospital đã thiết lập một nền tảng công nghệ liệu pháp tế bào CAR-T — bao gồm thu thập lympho bào máu ngoại vi, sản xuất CAR-T ngoài cơ thể trong điều kiện GMP, kiểm soát chất lượng, triển khai lâm sàng và xử trí biến chứng. Cơ sở hoàn toàn có năng lực tự tiến hành các liệu pháp tế bào CAR-T mới.

Nhận định 2: Cơ chế thất bại CAR-T ở bệnh nhân tiền điều trị đa tuyến

Bệnh nhân này thất bại với hai sản phẩm CAR-T khác nhau nhắm các kháng nguyên khác nhau (CD20 rồi CD19). Các yếu tố góp phần có thể bao gồm: suy kiệt chức năng tế bào T do liệu pháp trước đây kéo dài, năng lực kích hoạt tế bào T suy giảm, và vi môi trường khối u ức chế miễn dịch ức chế hoạt động tế bào CAR-T. Cần thêm nghiên cứu cơ bản và lâm sàng để làm rõ các cơ chế này và tối ưu hóa chiến lược tương lai.

Nhận định 3: Kháng thể lưỡng đặc hiệu như chiến lược cứu vãn sau CAR-T

Glofitamab (kháng thể lưỡng đặc hiệu CD20/CD3) đạt kiểm soát bệnh ở bệnh nhân này dù thất bại kép CAR-T, với độc tính tối thiểu và dung nạp xuất sắc. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy kháng thể lưỡng đặc hiệu đạt khoảng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 22% ngay cả ở nhóm 30–40% đã từng tiếp xúc CAR-T trước đó — trong khi tỷ lệ CR của hóa trị truyền thống sau thất bại CAR-T tiệm cận zero. Điều này xác lập glofitamab là lựa chọn cứu vãn quan trọng cho DLBCL kháng trị tái phát sau CAR-T và mở ra hướng đi mới cho các chiến lược trình tự liệu pháp miễn dịch tế bào T.

Nhận định 4: Quyết định thích ứng do MDT dẫn dắt

Với bệnh nhân DLBCL kháng trị hoặc tái phát, ngay cả sau nhiều lần điều trị thất bại, vẫn thiết yếu kết hợp sở thích bệnh nhân, tình trạng thể chất và bằng chứng sẵn có để chủ động tìm kiếm các phương án điều trị cá nhân hóa qua khuôn khổ MDT. Nghiên cứu tương lai nên tập trung vào trình tự tối ưu của liệu pháp miễn dịch tế bào T (CAR-T kết hợp với hoặc nối tiếp bởi kháng thể lưỡng đặc hiệu) để cải thiện kết quả sống còn dài hạn.

Bình luận chuyên gia

GS. Zhang Wei

Khoa Huyết học, Bệnh viện Liên hiệp Y khoa Bắc Kinh (PUMCH), Bắc Kinh

DLBCL là phân nhóm phổ biến nhất của u lympho không Hodgkin. Trong kỷ nguyên hậu rituximab, hóa miễn dịch trị liệu có thể chữa khỏi 50–60% bệnh nhân. Tuy nhiên, với những người mắc DLBCL kháng trị hoặc tái phát, tỷ lệ chữa khỏi bằng hóa miễn dịch truyền thống giảm chỉ còn 20–25%. Cả yếu tố bệnh nhân và yếu tố khối u — đặc biệt là yếu tố sau, bao gồm bản thân khối u, vi môi trường và hệ miễn dịch của nó — quyết định tính kháng với điều trị thông thường.

Bệnh nhân này biểu hiện kháng thuốc nguyên phát. Hồ sơ gen khối u của bà bao gồm đột biến TP53, từ lâu được công nhận là yếu tố tiên lượng xấu mà hóa trị chuẩn khó vượt qua. Bà sau đó trải qua hóa trị cứu vãn cộng ghép tế bào gốc tự thân, liệu pháp CAR-T kháng CD20, và nhiều thuốc nhắm mục tiêu phân tử nhỏ — thực chất tiến tới trạng thái suy kiệt miễn dịch. Với bệnh nhân kháng trị nguyên phát đã trải qua bốn tuyến điều trị, tỷ lệ chữa khỏi dự kiến với bất kỳ hóa trị bổ sung nào dưới 10%. Tại thời điểm này, chuyển sang đích CAR-T khác hoặc chuyển sang liệu pháp kháng thể lưỡng đặc hiệu là lựa chọn chiến lược tối ưu.

Liệu pháp tế bào đòi hỏi tuyển chọn bệnh nhân nghiêm ngặt, điều trị cầu nối an toàn hiệu quả, và xử trí chuyên gia các biến chứng sau truyền gồm CRS, ICANS và ức chế tủy — tất cả cần hợp tác đa chuyên khoa chặt chẽ. Ca này minh họa chính xác sự hợp tác như vậy giữa các đội Trung tâm U lympho, Xạ trị ung thư, Giải phẫu bệnh, Chẩn đoán hình ảnh, Trung tâm Liệu pháp Tế bào, Thần kinh và Điều dưỡng: xạ trị cầu nối thúc đẩy giải phóng kháng nguyên khối u và giảm gánh nặng khối u, cho phép chuẩn bị và truyền suôn sẻ sản phẩm CAR-T CD19/PD1/CD28 mới. Tuy nhiên, do suy kiệt miễn dịch từ liệu pháp trước đây rộng, tăng sinh CAR-T tỏ ra không đủ.

Kháng thể lưỡng đặc hiệu cũng là một dạng liệu pháp miễn dịch tế bào T. Trong các thử nghiệm lâm sàng chủ chốt gồm nhóm 30–40% từng thất bại CAR-T trước đó, kháng thể lưỡng đặc hiệu vẫn đạt tỷ lệ CR 22% — trong khi tỷ lệ CR của hóa trị truyền thống sau thất bại CAR-T về cơ bản là zero. Vào thời khắc nguy kịch khi bệnh của bệnh nhân này tiếp tục tiến triển và tính mạng đang ngàn cân treo sợi tóc, đội Ngũ Trung tâm U lympho Arion đã ngay lập tức chọn liệu pháp kháng thể lưỡng đặc hiệu tuần tự. Hai hình thức liệu pháp miễn dịch tế bào T này, triển khai theo trình tự, đã cùng huy động các tế bào miễn dịch của chính bệnh nhân — cuối cùng đạt thu nhỏ khối u nhanh chóng tiệm cận lui bệnh hoàn toàn, không có bất kỳ CRS độ ≥ 2 hay ICANS, không độc tính huyết học nặng hay nhiễm trùng. Điều này thể hiện trọn vẹn năng lực toàn diện của đội ngũ U lympho Arion trong xử lý các ca phức tạp khó khăn.

Trong những năm gần đây, liệu pháp tế bào đã cung cấp những vũ khí mới mạnh mẽ trong lĩnh vực miễn dịch trị liệu u lympho — và tiềm năng cho khối u đặc trong tương lai. Triển khai chủ động liệu pháp miễn dịch tế bào T sẽ giúp tỷ lệ chữa khỏi DLBCL vượt các mốc hiện tại, chuyển đổi căn bản mô hình điều trị hóa miễn dịch truyền thống. Tuy nhiên, sự chuyển đổi này cũng nhấn mạnh nhu cầu hợp tác đa chuyên khoa để đạt phân loại khối u chính xác, đánh giá toàn diện cá nhân bệnh nhân, và quản lý toàn chu trình liệu pháp miễn dịch tế bào T — khởi đầu cho một kỷ nguyên mới trong điều trị DLBCL.