Cuando dos terapias CAR-T fallan: cómo la terapia secuencial con anticuerpo biespecífico rescata un linfoma difuso de células B grandes refractario

Introducción del caso

Este caso documenta la primera aplicación por parte del Beijing Arion Cancer Hospital de una novedosa estrategia de secuenciación de la inmunoterapia con linfocitos T para tratar a una paciente con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en recaída o refractario. La paciente ya había recibido múltiples líneas de tratamiento estándar en hospitales externos —incluyendo trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas y terapia CAR-T anti-CD20—, pero la enfermedad seguía progresando. Agravado por una pancitopenia concurrente, su pronóstico clínico se consideró extremadamente desfavorable.

El equipo multidisciplinario (MDT) de Arion empleó inicialmente un novedoso producto celular CAR-T (LM101) como terapia de rescate. Cuando ese enfoque también resultó ineficaz por una expansión in vivo insuficiente, el equipo cambió rápidamente a un anticuerpo biespecífico CD20/CD3 (glofitamab), logrando finalmente un control eficaz de la enfermedad con efectos adversos notablemente leves.

I. Resumen del caso: estado basal y desafíos principales

Perfil de la paciente

Paciente: Mujer, 57 años.

Mayo de 2024: Diagnóstico de linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), subtipo NOS, fenotipo non-GCB. Estadificación clínica: Estadio IV.

Antecedentes terapéuticos antes de Arion (4 o más líneas de tratamiento)

Resistencia multilineal:

• Pancitopenia: Having exhausted conventional immunochemotherapy, auto-HSCT, targeted agents, and one prior CAR-T therapy, the patient's prognosis was extremely poor. For primary-refractory patients after four or more lines of therapy, the expected CR rate with further chemotherapy is estimated at <10%.
• La paciente desarrolló citopenias de todas las linajes (leucopenia, anemia, trombocitopenia) secundarias a una mielosupresión prolongada, limitando gravemente las opciones de quimioterapia citotóxica posterior. Carga económica:
• Más de un año de tratamiento intensivo continuo había impuesto una carga financiera significativa al hogar, requiriendo consideraciones de costo-efectividad en la planificación del tratamiento. II. Toma de decisiones MDT: un enfoque CAR-T novedoso

Para garantizar la seguridad y maximizar el potencial de eficacia, el Beijing Arion Cancer Hospital convocó un

equipo multidisciplinario (MDT) Departamento:

Paso 1: implementación de la nueva terapia celular CAR-T (LM101)

A. Recolección de linfocitos de sangre periférica y fabricación CAR-T

22 de agosto de 2025:

Las células mononucleares de sangre periférica se recolectaron por aféresis en la unidad de terapia celular usando un separador de células sanguíneas. El procedimiento transcurrió sin complicaciones. En un entorno de laboratorio estéril de clase 100: las células T se purificaron del producto de aféresis, se activaron mediante anticuerpos específicos, se transdujeron con vectores lentivirales que codifican el gen CAR CD19/PD1/CD28, se expandieron en biorreactores con soporte de citocinas, y se sometieron a rigurosas pruebas de control de calidad incluyendo esterilidad, micoplasma, endotoxina, eficiencia de transducción CAR, viabilidad/pureza celular, potencia citotóxica in vitro y ensayos de seguridad del vector. El producto final se crioconservó en nitrógeno líquido (−196 °C).

B. Radioterapia puente durante la ventana de fabricación

Para prevenir la progresión de la enfermedad durante el periodo de fabricación y reducir la carga tumoral previa a la infusión:

Lesión del espacio hepatorenal derecho:

• 9 Gy / 6 fracciones Lesión de la pared abdominal periumbilical:
• 21,6 Gy / 6 fracciones La radioterapia fue bien tolerada sin toxicidades significativas relacionadas con la radiación.

C. Acondicionamiento de linfodepleción de intensidad reducida

Dados los antecedentes de quimioterapia previa extensa, terapia dirigida y tratamiento CAR-T anterior que resultaron en reserva medular comprometida y pancitopenia existente, el régimen de acondicionamiento se modificó a un

protocolo FC de intensidad reducida (fludarabina + ciclofosfamida). La evaluación post-acondicionamiento confirmó un agotamiento adecuado. D. Infusión de células CAR-T y monitoreo temprano

3 de septiembre de 2025:

La paciente recibió la infusión de células CAR-T LM101 tras verificación de calidad por un tercero. El monitoreo post-infusión mostró ausencia de síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y ausencia de síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS) Figura 1: cinética de expansión de células CAR-T tras la infusión de LM101. El CAR/CD3(%) se mantuvo por debajo del 0,5 % en toda la ventana de monitoreo (D4–D22), indicando una escasa expansión in vivo — un factor clave en el fracaso del tratamiento..

El monitoreo reveló escasa expansión de las células CAR-T (véase figura 1 arriba). Simultáneamente, el nivel sérico de lactato deshidrogenasa (LDH) subió a 375 U/L. La paciente fue retirada del ensayo clínico CAR-T ese mismo día, y se administró un inhibidor de PD-1 para intentar promover la proliferación CAR-T — sin éxito. Paso 2: rescate con anticuerpo biespecífico CD20/CD3 (Glofitamab)

Con la enfermedad continuando a empeorar y la pancitopenia impidiendo la quimioterapia convencional, el equipo MDT reevaluó y — tras una discusión profunda de beneficios y riesgos con la paciente y su familia — transitó a

glofitamab (un anticuerpo biespecífico CD20/CD3): Fecha

IV. Resultado: evaluación integral de la respuesta

4 de enero de 2026 — evaluación de la respuesta:

Figura 2: tendencia del marcador tumoral sérico CA125 mostrando una normalización rápida de ~576 U/mL al rango normal (135–214 U/mL) tras el inicio del glofitamab.

Recuentos sanguíneos restaurados hacia la normalidad:

1. Los recuentos de glóbulos blancos, hemoglobina y plaquetas se recuperaron significativamente en comparación con la línea base (véase figura 3 abajo). LDH sérica normalizada:
2. Los niveles de LDH volvieron a la normalidad. Linfadenopatía marcadamente reducida:
3. Los ganglios linfáticos intraabdominales, ilíacos internos e inguinales mostraron todos una reducción significativa de tamaño en el examen ecográfico (véase figura 4 abajo). Figura 3: tendencias de recuperación de los recuentos sanguíneos periféricos. Los tres grandes linajes (glóbulos blancos, hemoglobina, plaquetas) se normalizaron progresivamente durante el tratamiento con glofitamab, resolviendo la pancitopenia previamente severa.

Al último seguimiento, la paciente permanece en buen estado general con

una remisión sostenida de la enfermedad . Cabe destacar que, a lo largo de todo el curso del tratamiento con glofitamab, no huboausencia de CRS de grado ≥ 2, ICANS, toxicidad hematológica severa e infecciones graves ..

V. Ideas clínicas clave

Idea 1: validación de la capacidad CAR-T de espectro completo

Este caso valida que el Beijing Arion Cancer Hospital ha establecido una plataforma tecnológica de terapia celular CAR-T — abarcando la recolección de linfocitos de sangre periférica, la fabricación ex vivo de CAR-T bajo condiciones GMP, el control de calidad, la implementación clínica y el manejo de complicaciones. La institución es totalmente capaz de realizar de forma independiente tratamientos CAR-T celulares novedosos.

Idea 2: mecanismos de falla CAR-T en pacientes pretratados multilínea

Esta paciente falló a dos productos CAR-T diferentes dirigidos a antígenos distintos (CD20 y luego CD19). Los factores contribuyentes probables incluyen: agotamiento funcional de las células T debido a una terapia previa prolongada, una capacidad de activación de las células T disminuida, y un microambiente tumoral inmunosupresor que inhibe la actividad de las células CAR-T. Se necesitan más investigaciones básicas y clínicas para aclarar estos mecanismos y optimizar las estrategias futuras.

Idea 3: el anticuerpo biespecífico como estrategia de rescate post-CAR-T

El glofitamab (anticuerpo biespecífico CD20/CD3) logró el control de la enfermedad en esta paciente a pesar del doble fracaso CAR-T, con toxicidad mínima y excelente tolerancia. Los ensayos clínicos han mostrado que los anticuerpos biespecíficos alcanzan aproximadamente una tasa de respuesta completa del 22 % incluso en poblaciones donde 30–40 % tienen exposición previa a CAR-T — mientras que la tasa de RC para la quimioterapia tradicional tras el fracaso de CAR-T se acerca a cero. Esto establece al glofitamab como una opción de rescate importante para el LDCBG refractario en recaída post-CAR-T y ofrece una nueva dirección para las estrategias de secuenciación de la inmunoterapia con linfocitos T.

Idea 4: toma de decisiones adaptativa dirigida por MDT

Para los pacientes con LDCBG refractario o en recaída, incluso tras múltiples fracasos de tratamiento, sigue siendo esencial combinar las preferencias del paciente, el estado físico y la evidencia disponible para explorar activamente opciones de tratamiento personalizadas a través del marco MDT. La investigación futura debería centrarse en la secuenciación óptima de las inmunoterapias con células T (CAR-T combinado con o seguido secuencialmente por anticuerpos biespecíficos) para mejorar los resultados de supervivencia a largo plazo.

Comentario de experto

Prof. Zhang Wei

Departamento de Hematología, Peking Union Medical College Hospital (PUMCH), Pekín

El LDCBG es el subtipo más común de linfoma no Hodgkin. En la era post-rituximab, la inmunoquimioterapia puede curar al 50–60 % de los pacientes. Sin embargo, para aquellos con LDCBG refractario o en recaída, la tasa de curación con inmunoquimioterapia tradicional cae a solo 20–25 %. Tanto los factores del paciente como los factores tumorales —particularmente estos últimos, que abarcan el propio tumor, su microambiente y su entorno inmunitario— determinan la resistencia al tratamiento convencional.

Esta paciente presentó resistencia primaria a los fármacos. Su perfil genómico tumoral incluía una mutación TP53, reconocida desde hace tiempo como un factor pronóstico adverso que la quimioterapia estándar apenas logra superar. Luego recibió quimioterapia de rescate más trasplante autólogo de células madre, terapia CAR-T anti-CD20, y múltiples fármacos dirigidos de molécula pequeña — alcanzando efectivamente un estado de agotamiento inmunológico. Para una paciente resistente primaria que ya ha pasado por cuatro líneas de tratamiento, la tasa de curación esperada con cualquier quimioterapia adicional es inferior al 10 %. En este punto, cambiar a un objetivo CAR-T diferente o transicionar a una terapia con anticuerpo biespecífico representa la elección estratégica óptima.

La terapia celular exige una selección rigurosa de pacientes, un tratamiento puente seguro y eficaz, y un manejo experto de complicaciones post-infusión incluyendo CRS, ICANS y supresión medular — todo lo cual requiere estrecha colaboración multidisciplinaria. Este caso ejemplifica precisamente tal colaboración entre los equipos del Centro de Linfoma, Radióncologia, Patología, Radiología, Centro de Terapia Celular, Neurología y Enfermería: la radioterapia puente promovió la liberación de antígenos tumorales y redujo la carga tumoral, permitiendo la preparación e infusión fluidas del nuevo producto CAR-T CD19/PD1/CD28. Sin embargo, debido al agotamiento inmunológico por terapia previa extensa, la expansión CAR-T resultó inadecuada.

Los anticuerpos biespecíficos también son una forma de inmunoterapia con células T. En ensayos clínicos pivotes que incluyeron poblaciones donde 30–40 % tenían un fracaso CAR-T anterior, los anticuerpos biespecíficos aún alcanzaron un tasa de RC del 22 % — mientras que la tasa de RC para la quimioterapia tradicional tras el fracaso de CAR-T es esencialmente cero. En el momento crítico en que la enfermedad de esta paciente continuaba progresando y la vida estaba en juego, el equipo del Centro de Linfoma de Arion seleccionó inmediatamente una terapia secuencial con anticuerpo biespecífico. Estas dos formas de inmunoterapia con células T, desplegadas en secuencia, movilizaron conjuntamente las propias células inmunitarias de la paciente — logrando finalmente una reducción tumoral rápida acercándose a la remisión completa, sin ningún CRS de grado ≥ 2 ni ICANS, sin toxicidad hematológica severa ni infección. Esto demuestra plenamente la capacidad integral del equipo de Linfoma de Arion para manejar casos complejos y difíciles.

En los últimos años, las terapias celulares han proporcionado poderosas nuevas armas en el campo de la inmunoterapia de linfomas — y potencialmente de tumores sólidos en el futuro. El despliegue proactivo de la inmunoterapia con células T permitirá que las tasas de curación del LDCBG superen los puntos de referencia actuales, transformando fundamentalmente el paradigma histórico de tratamiento por inmunoquimioterapia. Sin embargo, esta transformación enfatiza igualmente la necesidad de colaboración multidisciplinaria para lograr una clasificación tumoral precisa, una evaluación individual integral del paciente y una gestión del ciclo de vida completo de la inmunoterapia con células T — anunciando una nueva era en el tratamiento del LDCBG.