Когда две CAR-T-терапии терпят неудачу: как последовательная терапия биспецифическим антителом спасает рефрактерную диффузную В-крупноклеточную лимфому

Описание случая

Этот случай документирует первое применение в Beijing Arion Cancer Hospital новой стратегии последовательности Т-клеточной иммунотерапии для лечения пациентки с рецидивирующей или рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ). Пациентка уже прошла несколько линий стандартного лечения во внешних больницах — включая аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и анти-CD20 CAR-T-терапию, — но заболевание продолжало прогрессировать. Усугублённый сопутствующей панцитопенией, её клинический прогноз считался крайне неблагоприятным.

Мультидисциплинарная команда (МДК) Arion сначала применила новый CAR-T-клеточный продукт (LM101) в качестве спасательной терапии. Когда этот подход также оказался неэффективным из-за недостаточной экспансии in vivo, команда быстро перешла к биспецифическому антителу CD20/CD3 (глофитамаб), в конечном итоге достигнув эффективного контроля над заболеванием при удивительно лёгких нежелательных явлениях.

I. Обзор случая: исходное состояние и ключевые вызовы

Профиль пациентки

Пациентка: Женщина, 57 лет.

Май 2024 г.: Диагностирована диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ), подтип NOS, фенотип non-GCB. Клиническая стадия: Стадия IV.

История лечения до Arion (4 и более линий терапии)

Множественная лекарственная устойчивость:

• Панцитопения: Having exhausted conventional immunochemotherapy, auto-HSCT, targeted agents, and one prior CAR-T therapy, the patient's prognosis was extremely poor. For primary-refractory patients after four or more lines of therapy, the expected CR rate with further chemotherapy is estimated at <10%.
• У пациентки развились цитопении всех ростков (лейкопения, анемия, тромбоцитопения) вторично по отношению к длительному миелосупрессии, что резко ограничило варианты последующей цитотоксической химиотерапии. Экономическое бремя:
• Более года непрерывного интенсивного лечения легли значительным финансовым бременем на семью, что потребовало учёта экономической эффективности при планировании терапии. II. Принятие решений МДК: новый подход CAR-T

Для обеспечения безопасности и максимизации потенциала эффективности Beijing Arion Cancer Hospital собрал

мультидисциплинарную команду (МДК) Отделение:

Шаг 1: проведение новой CAR-T-клеточной терапии (LM101)

A. Забор лимфоцитов периферической крови и производство CAR-T

22 августа 2025 г.:

Мононуклеарные клетки периферической крови собрали методом афереза в отделении клеточной терапии с помощью сепаратора клеток крови. Процедура прошла гладко без осложнений. В стерильной лаборатории класса 100: Т-клетки очистили из продукта афереза, активировали специфическими антителами, трансдуцировали лентивирусными векторами, кодирующими ген CAR CD19/PD1/CD28, размножили в биореакторах при поддержке цитокинов и подвергли строгому контролю качества, включая стерильность, микоплазму, эндотоксин, эффективность трансдукции CAR, жизнеспособность/чистоту клеток, цитотоксичность in vitro и тесты безопасности вектора. Готовый продукт криоконсервировали в жидком азоте (−196 °C).

B. Мостовая лучевая терапия в период производства

Чтобы предотвратить прогрессирование заболевания в период производства и снизить предынфузионную опухолевую нагрузку:

Очаг в правом гепаторенальном пространстве:

• 9 Гр / 6 фракций Очаг на околопупочной стенке живота:
• 21,6 Гр / 6 фракций Лучевая терапия переносилась хорошо без значимой радиационной токсичности.

C. Кондиционирование со сниженной интенсивностью лимфодеплеции

Учитывая анамнез обширной предшествующей химиотерапии, таргетной терапии и ранее проведённой CAR-T, приведших к истощению костномозгового резерва и имеющейся панцитопении, схему кондиционирования изменили на

протокол FC сниженной интенсивности (флударабин + циклофосфамид). Оценка после кондиционирования подтвердила адекватное истощение. D. Инфузия CAR-T-клеток и ранний мониторинг

3 сентября 2025 г.:

Пациентка получила инфузию CAR-T-клеток LM101 после проверки качества третьей стороной. Послеинфузионный мониторинг показал отсутствие синдрома высвобождения цитокинов (CRS) и отсутствие иммуноопосредованного нейротоксического синдрома (ICANS) Рисунок 1: кинетика экспансии CAR-T-клеток после инфузии LM101. CAR/CD3(%) оставался ниже 0,5 % на всём окне мониторинга (D4–D22), что указывает на слабую экспансию in vivo — ключевой фактор неудачи лечения..

Мониторинг выявил слабую экспансию CAR-T-клеток (см. рисунок 1 выше). Одновременно сывороточный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) поднялся до 375 Ед/л. Пациентку вывели из клинического испытания CAR-T в тот же день, и ввели ингибитор PD-1 в попытке стимулировать пролиферацию CAR-T — безуспешно. Шаг 2: спасение биспецифическим антителом CD20/CD3 (Глофитамаб)

По мере продолжения ухудшения заболевания и невозможности проведения обычной химиотерапии из-за панцитопении, команда МДК переоценила ситуацию и — после тщательного обсуждения пользы и рисков с пациенткой и семьёй — перешла к

глофитамаб (биспецифическое антитело CD20/CD3): Дата

IV. Исход: комплексная оценка ответа

4 января 2026 г. — оценка ответа:

Рисунок 2: динамика сывороточного опухолевого маркера CA125, демонстрирующая быструю нормализацию с ~576 Ед/мл до нормального диапазона (135–214 Ед/мл) после начала приёма глофитамаба.

Показатели крови восстановлены к норме:

1. Показатели лейкоцитов, гемоглобина и тромбоцитов значимо восстановились по сравнению с исходными (см. рисунок 3 ниже). Сывороточная ЛДГ нормализовалась:
2. Уровни ЛДГ вернулись к норме. Лимфаденопатия заметно уменьшилась:
3. Внутрибрюшные, внутренние подвздошные и паховые лимфатические узлы все продемонстрировали значимое уменьшение размера при ультразвуковом исследовании (см. рисунок 4 ниже). Рисунок 3: тенденции восстановления показателей периферической крови. Все три основных ростка (лейкоциты, гемоглобин, тромбоциты) постепенно нормализовались во время терапии глофитамабом, устранив прежде тяжёлую панцитопению.

По последнему наблюдению, пациентка остаётся в хорошем общем состоянии с

устойчивой ремиссией заболевания . Следует отметить, что на протяжении всего курса лечения глофитамабом не былоникакого CRS ≥ 2 степени, ICANS, тяжёлой гематологической токсичности и серьёзных инфекций ..

V. Ключевые клинические выводы

Вывод 1: подтверждение полного спектра возможностей CAR-T

Этот случай подтверждает, что Beijing Arion Cancer Hospital создал технологическую платформу CAR-T-клеточной терапии — охватывающую забор лимфоцитов периферической крови, производство CAR-T ex vivo в условиях GMP, контроль качества, клиническое применение и ведение осложнений. Учреждение полностью способно самостоятельно проводить новые CAR-T-клеточные лечения.

Вывод 2: механизмы неудачи CAR-T у пациентов с многолинейным предлечением

Эта пациентка не ответила на два разных CAR-T-продукта, нацеленных на разные антигены (CD20, затем CD19). Вероятные способствующие факторы включают: функциональное истощение Т-клеток из-за длительной предшествующей терапии, сниженной способности активации Т-клеток и иммуносупрессивного опухолевого микроокружения, подавляющего активность CAR-T-клеток. Необходимы дальнейшие фундаментальные и клинические исследования для прояснения этих механизмов и оптимизации будущих стратегий.

Вывод 3: биспецифическое антитело как стратегия спасения после CAR-T

Глофитамаб (биспецифическое антитело CD20/CD3) достиг контроля над заболеванием у этой пациентки, несмотря на двойную неудачу CAR-T, с минимальной токсичностью и отличной переносимостью. Клинические испытания показали, что биспецифические антитела достигают примерно 22 % полной ответной реакции даже в популяциях, где 30–40 % имели предшествующую CAR-T-экспозицию — тогда как показатель ПР для традиционной химиотерапии после неудачи CAR-T близок к нулю. Это утверждает глофитамаб как важный вариант спасения для пост-CAR-T рецидивирующего/рефрактерного ДВКЛ и открывает новое направление для стратегий последовательности Т-клеточной иммунотерапии.

Вывод 4: адаптивное принятие решений под руководством МДК

Для пациентов с рефрактерным или рецидивирующим ДВКЛ, даже после множественных неудач лечения, остаётся важным сочетать предпочтения пациента, физическое состояние и имеющиеся данные для активного поиска персонализированных вариантов лечения в рамках подхода МДК. Будущие исследования должны фокусироваться на оптимальной последовательности Т-клеточных иммунотерапий (CAR-T в сочетании с биспецифическими антителами или с последовательным переходом к ним) для улучшения отдалённых результатов выживаемости.

Комментарий эксперта

Проф. Zhang Wei

Отделение гематологии, Peking Union Medical College Hospital (PUMCH), Пекин

ДВКЛ — самый распространённый подтип неходжкинской лимфомы. В постритуксимабовую эру иммунохимиотерапия может излечить 50–60 % пациентов. Однако у больных рефрактерным или рецидивирующим ДВКЛ показатель излечения традиционной иммунохимиотерапией падает до лишь 20–25 %. Как факторы пациента, так и опухолевые факторы — особенно последние, охватывающие саму опухоль, её микроокружение и иммунное русло, — определяют устойчивость к обычному лечению.

У этой пациентки наблюдалась первичная лекарственная устойчивость. Её опухолевый геномный профиль включал мутацию TP53, которая давно признана неблагоприятным прогностическим фактором, с которым стандартная химиотерапия едва справляется. Впоследствии она прошла спасательную химиотерапию с аутологичной трансплантацией стволовых клеток, анти-CD20 CAR-T-терапию и несколько таргетных препаратов малых молекул — фактически достигнув состояния иммунного истощения. Для первично-резистентной пациентки, уже прошедшей четыре линии лечения, ожидаемый показатель излечения при любой дополнительной химиотерапии составляет менее 10 %. На этом этапе переход на другую CAR-T-мишень или смена на терапию биспецифическим антителом представляет оптимальный стратегический выбор.

Клеточная терапия требует строгого отбора пациентов, безопасного и эффективного мостового лечения и экспертного ведения послеинфузионных осложнений, включая CRS, ICANS и угнетение костного мозга, — всё это требует тесного междисциплинарного сотрудничества. Данный случай как раз демонстрирует такое сотрудничество между командами Центра лимфомы, радиационной онкологии, патологии, радиологии, Центра клеточной терапии, неврологии и сестринского ухода: мостовая лучевая терапия способствовала высвобождению опухолевых антигенов и снижению опухолевой нагрузки, обеспечив плавную подготовку и инфузию нового продукта CAR-T CD19/PD1/CD28. Однако из-за иммунного истощения от обширной предшествующей терапии экспансия CAR-T оказалась недостаточной.

Биспецифические антитела также являются формой Т-клеточной иммунотерапии. В ключевых клинических испытаниях с включением популяций, где 30–40 % имели предшествующую неудачу CAR-T, биспецифические антитела всё же достигли 22 % ПР — тогда как показатель ПР для традиционной химиотерапии после неудачи CAR-T практически нулевой. В критический момент, когда заболевание этой пациентки продолжало прогрессировать и жизнь висела на волоске, команда Центра лимфомы Arion немедленно выбрала последовательную терапию биспецифическим антителом. Эти две формы Т-клеточной иммунотерапии, применённые последовательно, совместно мобилизовали собственные иммунные клетки пациентки — в итоге достигнув быстрого уменьшения опухоли, приближающегося к полной ремиссии, без какого-либо CRS ≥ 2 степени или ICANS, без тяжёлой гематологической токсичности или инфекции. Это в полной мере демонстрирует комплексные возможности команды лимфомы Arion в ведении сложных и трудных случаев.

В последние годы клеточные терапии предоставили мощное новое оружие в области иммунотерапии лимфом — и потенциально солидных опухолей в будущем. Активное применение Т-клеточной иммунотерапии позволит показателям излечения ДВКЛ превзойти текущие ориентиры, фундаментально трансформируя историческую парадигму иммунохимиотерапии. Однако эта трансформация в равной мере подчёркивает необходимость междисциплинарного сотрудничества для достижения точной классификации опухолей, всесторонней индивидуальной оценки пациента и полного жизненного цикла управления Т-клеточной иммунотерапией — возвещая о новую эру в лечении ДВКЛ.