Progression après sept lignes de traitement — Collaboration RCP dans le carcinome neuroendocrine à petites cellules du sein primitif à haut risque et la transition vers les soins palliatifs

Cet article est une revue de cas éducative anonymisée. Il décrit l'évolution clinique d'une patiente prise en charge au Beijing Arion Cancer Hospital et reflète l'approche de l'équipe en matière de décision multidisciplinaire tout au long de la trajectoire de la maladie. Il ne constitue ni un avis médical ni une garantie de résultats pour d'autres patients. Les décisions thérapeutiques doivent être individualisées par des médecins qualifiés.

Introduction du cas

Le carcinome neuroendocrine du sein (NECB) est une tumeur maligne mammaire rare, et parmi celles-ci, le carcinome neuroendocrine à petites cellules de haut grade (SCNEC) est particulièrement agressif, sa prise en charge clinique demeurant un défi majeur. Ce numéro est consacré à une femme de 42 ans diagnostiquée d'emblée avec un SCNEC mixte de haut grade du sein. Malgré la chirurgie, le traitement adjuvant et de multiples lignes de thérapie avancée, la maladie a continué de progresser. Face aux défis combinés d'un sous-type rare sans schéma thérapeutique standard, d'un bénéfice limité après plusieurs lignes de traitement et d'une qualité de vie en déclin, l'équipe pluridisciplinaire a réévalué la stratégie thérapeutique en fonction des caractéristiques de la maladie, des réponses aux traitements antérieurs et de l'état général de la patiente, et a finalement achevé l'ajustement de l'objectif des soins, passant du traitement antitumoral actif à des soins palliatifs.

I. Aperçu du cas

La patiente était une femme de 42 ans ayant des antécédents d'augmentation mammaire par greffe de graisse autologue depuis plus de neuf ans, avec un score ECOG de 1 au diagnostic initial. Il n'y avait pas d'antécédent familial clair de cancer du sein.

1. Diagnostic et traitement initiaux (décembre 2022)

La patiente a subi une exérèse locale d'une masse du sein gauche (4,7 × 2,2 cm) en raison d'une lésion latérale du sein gauche.

Anatomopathologie postopératoire : carcinome invasif du sein gauche, avec 80 % de carcinome à petites cellules et 20 % de carcinome invasif sans type particulier, grade 3. Immunohistochimie : la composante de carcinome à petites cellules était ER(−), PR(20 % faiblement +), HER2(0), Ki-67(80 %+), CD56(3+), Syn(3+) ; la composante de carcinome canalaire était ER(80 % fortement +), PR(80 % fortement +), HER2(0), Ki-67(60 %+).

2. Chirurgie radicale (février 2023)

La patiente a subi une mastectomie simple épargnant le mamelon et l'aréole du sein gauche avec biopsie du ganglion sentinelle (0/4) au Cancer Hospital of the Chinese Academy of Medical Sciences.

Anatomopathologie postopératoire : 80 % de carcinome à petites cellules + 20 % de carcinome invasif sans type particulier, grade III (3+3+2=8 points), diamètre tumoral maximal 2,4 cm, avec envahissement du muscle squelettique et invasion périneurale. Immunohistochimie du carcinome invasif : ER(+, 60 % positivité modérée), PR(+, 80 % positivité forte), HER2(1+), Ki-67(80 %) ; carcinome à petites cellules : ER(−), PR(−), HER2(0), Ki-67(80 %). Stade : pT2N0(sn). Absence de mutations BRCA1/2 ou MLH1/2.

3. Traitement adjuvant postopératoire (mars 2023)

Une chimiothérapie adjuvante par étoposide + cisplatine (EP) associée au trilaciclib était prévue pour 4 à 6 cycles. Limitée par une myélosuppression sévère, seuls 3 cycles ont pu être réalisés, et le schéma standard prévu n'a pas pu être achevé. La survie sans maladie (DFS) n'a été que de 2 mois.

4. Première rechute et traitement de première ligne (mai 2023 à décembre 2023)

La tumeur de la patiente a rapidement récidivé et fusionné en une masse. Le TEP-TDM du 23 août 2023 a montré une métastase de la paroi thoracique antérieure gauche et une métastase ganglionnaire axillaire gauche. Un traitement de première ligne avancé par goséréline + létrozole + abémaciclib (hormonothérapie associée à un inhibiteur de CDK4/6) a été administré, avec une survie sans progression (PFS) de seulement 3 mois. À partir de septembre 2023, une radiothérapie de la paroi thoracique gauche a été administrée, associée à une chimiothérapie EP en référence au SCNEC pulmonaire. En décembre 2023, la tumeur de la paroi thoracique gauche a récidivé avec ulcération cutanée, et la patiente est passée à la médecine traditionnelle chinoise.

5. Intervention locale et traitement de deuxième ligne (avril 2024 à octobre 2024)

Le 29 avril 2024, la patiente a subi une chimioembolisation par perfusion artérielle avec paclitaxel lié à l'albumine 0,2 g + cisplatine 100 mg, et la masse de la paroi thoracique a diminué.

Le 21 mai 2024, une biopsie d'un nodule de la paroi thoracique était compatible avec un SCNEC. Analyse génétique : PD-L1 CPS=25, mutations somatiques TP53 et HRAS, amplification de MYC. Imagerie : multiples métastases ganglionnaires dans la région sus-claviculaire gauche, les deux aisselles, le long de l'artère mammaire interne gauche, le médiastin et les deux hiles ; métastases dans la paroi thoracique gauche, le poumon et l'os.

Du 27 mai 2024, un traitement de deuxième ligne par schéma TP (cisplatine 60 mg j1, j2 + paclitaxel lié à l'albumine 0,2 g j1, j8) associé au benmelstobart 1,2 g j8/q21j a été administré pendant 6 cycles. Une réponse partielle (RP) a été obtenue après 2 cycles (paroi thoracique, poumon et ganglions tous régressés). En raison d'une myélosuppression sévère, le cisplatine a été arrêté à partir du cycle 5. Une neurotoxicité périphérique de grade II est survenue. La PFS a été de 4 mois.

6. Traitement de troisième à cinquième ligne (octobre 2024 à février 2025)

À partir du 8 octobre 2024, un traitement de troisième ligne par benmelstobart + gélules d'anlotinib (chlorhydrate) a été administré pendant 1 cycle, avec une altération de la fonction hépatique de grade IV.

En novembre 2024, l'imagerie a montré une progression globale. Anatomopathologie de la paroi thoracique : SCNEC, ER(−), PR(20 % faiblement à modérément +), HER2(0), Ki-67(80 %), TROP2 (faiblement à modérément +, 5 %), SSTR2 (2+).

Le 11 novembre 2024, une chimiothérapie EC (doxorubicine liposomale, injection) a été administrée pendant 1 cycle et arrêtée en raison d'effets indésirables.

Sur la base de la sensibilité médicamenteuse des organoïdes, le 9 décembre 2024 le schéma a été changé pour un traitement de cinquième ligne : benmelstobart + injection d'éribuline mésylate ; en raison d'une agranulocytose fébrile, l'injection d'éribuline mésylate a été ajustée à 2 mg j1,15/q28j. Le dernier traitement a eu lieu le 4 février 2025, avec une progression rapide de la masse de la paroi thoracique.

7. Traitement de sixième et septième ligne (février 2025 à juillet 2025)

Le 25 février 2025, une chimiothérapie EC de sixième ligne a été administrée pendant 1 cycle (injection de chlorhydrate d'épirubicine 120 mg j1 + cyclophosphamide 900 mg j2/q21j) ; la numération plaquettaire s'est approchée d'une réduction de grade II, et la masse de la paroi thoracique a continué de grossir.

Le 11 mars 2025, un TEP-TDM des récepteurs de la somatostatine a montré de multiples masses kystiques et solides dans la paroi thoracique avec une forte expression des récepteurs de la somatostatine ; de multiples métastases ganglionnaires dans les espaces tissulaires du sein droit et l'aisselle, la région sus-claviculaire gauche et le médiastin ; de multiples métastases pulmonaires bilatérales ; une métastase osseuse T4 ; une métastase surrénalienne gauche ; et une petite quantité d'épanchement pleural gauche.

Le 21 mars 2025, un traitement de septième ligne par FOLFIRI a été administré : injection de chlorhydrate d'irinotécan 150 mg/m² (240 mg) j1 + fluorouracile 2,4 g/m² (3,9 g) civ 46 h/q14j.

Les 10 avril 2025 et 29 avril 2025, une radiothérapie de la paroi thoracique en quatre fractions a été administrée (12 Gy/4 fractions/2 jours et 14,8 Gy/4 fractions/2 jours, respectivement). Pendant la chimiothérapie, il y a eu des épisodes récurrents de myélosuppression de grade III-IV, d'agranulocytose fébrile et d'infection des tissus mous de la paroi thoracique, avec des cultures de sécrétions de plaie montrant Pseudomonas aeruginosa résistant aux carbapénèmes et un complexe Enterobacter cloacae.

En raison d'une fonction médullaire extrêmement altérée, le cinquième cycle (18 juin 2025) a été désescaladé en monothérapie par injection de chlorhydrate d'irinotécan 240 mg j1 Q14j.

Le 23 juin 2025, une TDM de suivi a montré un élargissement de la plèvre du lobe supérieur gauche, de la masse du sein droit, du poumon et des ganglions, avec une augmentation de l'épanchement pleural.

Le 4 juillet 2025, le TEP-TDM a montré une progression : le tissu mou de la paroi thoracique gauche présentait encore une activité tumorale (étendue d'environ 17 × 15 cm, SUVmax 2,6–5,8) ; de nouvelles métastases dans le sein droit, la peau et les tissus mous de la paroi thoracique antérieure droite ; de multiples ganglions axillaires droits hypertrophiés fusionnés en une masse (la plus grande 4,8 × 7,1 × 6,1 cm, SUVmax 5,4) ; un nodule péribronchique du lobe supérieur gauche (diamètre 2,4 cm, SUVmax 5,2) obstruant la bronche segmentaire ; de multiples métastases du lobe supérieur gauche ; des métastases pleurales diaphragmatiques gauches et paravertébrales avec un important épanchement pleural gauche ; et une nouvelle métastase dans le segment IV du foie (diamètre 2,4 cm, SUVmax 6,4).

Du 9 juillet 2025 au 30 juillet 2025, une radiothérapie locale du sein droit et de l'aisselle droite a été administrée, suivie de médecine traditionnelle chinoise par voie orale.

8. État terminal avant l'admission

Dans les deux semaines précédant l'admission, la patiente a développé une dyspnée ; la TDM thoracique a montré un important épanchement pleural gauche et elle ne pouvait pas s'allonger. Les nodules cancéreux de la paroi thoracique ont augmenté et les douleurs thoraco-dorsales se sont aggravées, mal contrôlées par le fentanyl 8,4 mg q72h. Elle était de mauvaise humeur, avec un appétit médiocre et une faible prise alimentaire, un mauvais sommeil, une constipation et une perte de poids de 5 kg au cours du mois écoulé.

Diagnostic final : cancer du sein gauche pT2N0(sn)M0 → M1, carcinome neuroendocrine (triple négatif), avec de multiples métastases dans la paroi thoracique, les ganglions, le poumon, le foie, l'os, la plèvre et la surrénale.

II. Principaux défis

Ce cas a posé de multiples défis. Le NECB est relativement rare, et les données thérapeutiques existantes proviennent principalement d'études de petite taille, sans preuve de haut niveau, de sorte que la stratégie clinique doit être élaborée en combinant les caractéristiques à la fois du cancer du sein et du carcinome neuroendocrine.

La patiente présentait une composante de carcinome canalaire au diagnostic initial, mais après la rechute la tumeur a montré une évolution anatomopathologique claire, et la stratégie thérapeutique initiale n'a pas pu apporter un bénéfice durable. La biopsie après rechute a montré une forte expression de Ki-67, indiquant une activité proliférative tumorale accrue, suggérant un possible changement phénotypique au cours de la progression. Bien que les tests moléculaires aient identifié des pistes thérapeutiques potentielles telles que l'expression de PD-L1, la mutation TP53/HRAS et l'amplification de MYC, après plusieurs lignes de traitement, la réserve médullaire de la patiente a diminué, avec des épisodes répétés de myélosuppression sévère et un risque infectieux, limitant davantage les options ultérieures de traitement antitumoral.

En parallèle, la patiente a développé une large plaie de la paroi thoracique, une infection récurrente, un épanchement pleural et des douleurs au stade avancé, et son état général a continué de se dégrader. Sous la double influence de la progression de la maladie et de la tolérance thérapeutique déclinante, l'objectif des soins a progressivement évolué d'un simple contrôle de la tumeur vers un équilibre entre le soulagement des symptômes et l'amélioration de la qualité de vie.

III. Prise en charge par paliers en RCP et décision en phase terminale

Au cours de la progression de la maladie, la patiente a traversé plusieurs étapes clés, notamment le diagnostic et le traitement initiaux, la thérapie multi-lignes après rechute et les choix thérapeutiques en phase terminale. Face à un type pathologique rare, une progression rapide et des options limitées en fin de traitement, l'équipe RCP — réunissant le Centre d'oncologie mammaire, l'Anatomopathologie, le Centre de radiothérapie, le Centre de recherche, la Radiologie diagnostique, la Médecine nucléaire et la Pharmacie clinique — a évalué de manière exhaustive les caractéristiques de la maladie, les réponses thérapeutiques et les possibilités de traitement ultérieur aux différents stades de la patiente.

Modifications pathologiques après rechute : le diagnostic initial peut-il encore guider le traitement ultérieur ?

Tableau 1 : Résultats des examens pathologiques et moléculaires à différents moments

★ Constatation clé :

La pathologie de la patiente aux différents stades a montré des modifications dynamiques de la composition tumorale et de l'expression des récepteurs. Au diagnostic initial, il existait un schéma pathologique mixte, tandis qu'après la rechute la composante SCNEC de haut grade prédominait, suggérant un possible changement phénotypique au cours de la progression de la maladie.

★ Mise en garde clinique :

Pour les patients atteints de NECB mixte, l'évaluation pathologique et moléculaire doit être répétée après la rechute ; les plans de traitement ultérieurs ne doivent pas être fondés entièrement sur le prélèvement initial. En particulier lorsque la maladie progresse rapidement ou que la réponse au traitement n'est pas à la hauteur des attentes, une nouvelle biopsie aide à clarifier les caractéristiques actuelles de la tumeur et fournit une base pour la sélection du traitement ultérieur.

Après l'identification de multiples cibles potentielles, pourquoi est-il encore difficile de les traduire en bénéfice thérapeutique ?

Les biopsies multiples de ce cas ont montré des modifications dynamiques de l'expression de PD-L1, TROP2 et SSTR. Le test de 2024 a montré PD-L1 CPS=25, suggérant une fenêtre possible de bénéfice de l'immunothérapie, mais le traitement ultérieur n'a pas obtenu de rémission durable. Le TEP-DOTATATE corps entier a montré une positivité SSTR étendue, fournissant une piste potentielle pour la PRRT, mais les preuves d'efficacité dans le NEC de haut grade sont limitées. L'expression de TROP2 de la patiente était faible (5 %), ce qui peut affecter le bénéfice des médicaments ADC ciblant TROP2.

In addition, the DLL3-targeting drug Tarlatamab has shown some efficacy in heavily pretreated SCLC patients (DeLLPHI-301 study ORR 40%[1]), but its value in NECB is not yet clear. The CheckMate 032 study suggested that in SCLC, PD-L1 expression cannot effectively predict immunotherapy benefit[2], which also suggests that high PD-L1 expression does not necessarily mean the patient will benefit from immunotherapy.

Par conséquent, pour de telles tumeurs rares et très hétérogènes, la RCP doit combiner les résultats des tests moléculaires, les caractéristiques de la maladie, les preuves thérapeutiques et l'état général de la patiente pour juger si les cibles potentielles peuvent réellement être traduites en opportunités thérapeutiques.

Les résultats de sensibilité médicamenteuse des organoïdes peuvent-ils guider la sélection du traitement en fin de ligne ?

Au stade de la cinquième ligne, ce cas s'est référé aux résultats du test de sensibilité médicamenteuse des organoïdes tumoraux de la patiente pour choisir l'injection d'éribuline mésylate. Le test in vitro suggérait que l'injection d'éribuline mésylate et le schéma EC avaient un certain effet inhibiteur sur la tumeur ; après l'application clinique, la progression tumorale de la patiente a été brièvement contrôlée, mais une progression de la maladie est ensuite survenue.

La sensibilité médicamenteuse des organoïdes tumoraux peut fournir une référence pour la sélection du schéma en fin de ligne, mais les résultats des tests in vitro ne sont pas égaux à l'effet thérapeutique réel in vivo. Les organoïdes ne peuvent observer que la réponse du médicament agissant directement sur les cellules tumorales, et ne peuvent pas reproduire l'état réel de la patiente, comme le statut immunitaire, l'infection concomitante et la capacité hématopoïétique médullaire altérée après de multiples cycles de chimiothérapie — les réalités complexes in vivo. Par conséquent, les résultats des organoïdes seuls ne peuvent pas déterminer le plan de traitement.

Après plusieurs lignes de traitement, comment réévaluer le bénéfice thérapeutique ?

Pour clarifier l'historique de traitement avancé de la patiente, l'équipe RCP a séquencé les lignes de traitement selon les schémas antitumoraux systémiques. Seules la chimiothérapie systémique, l'hormonothérapie, la thérapie ciblée et l'immunothérapie reçues au stade avancé ont été comptées comme lignes de traitement systémique avancé ; la radiothérapie locale, les procédures interventionnelles et les soins symptomatiques de soutien n'ont pas été comptés ; et les traitements de la phase adjuvante postopératoire radicale n'ont pas été comptés dans la séquence des lignes de traitement avancé.

Tableau 2 : Les lignes complètes de traitement avancé de la patiente

À mesure que le nombre de lignes de traitement augmentait, la patiente a connu une exploration de multiples modalités thérapeutiques, mais la maladie a continué de progresser. Après être entrée dans la phase de fin de ligne, la question sur laquelle la RCP s'est concentrée n'était plus seulement « y a-t-il encore un autre médicament à choisir », mais surtout de savoir si un nouveau plan de traitement pouvait apporter un bénéfice réel, et si la patiente avait encore les bases pour poursuivre le traitement.

Phase terminale : continuer à chercher des opportunités thérapeutiques, ou ajuster l'objectif des soins ?

At the end-stage MDT in July 2025, all theoretical candidates were systematically reviewed: ADC (SG/SKB264, ASCENT study), multi-target TKI (cabozantinib, CABINET study)[3], DLL3 bispecific antibody (Tarlatamab, DeLLPHI-301), and HRAS inhibitor (tipifarnib, AIM-HN study).

However, no regimen could offer a clinically meaningful probability of benefit within a reasonable toxicity range. The patient's physiological reserve had fallen below the minimum safety threshold for any cytotoxic or targeted therapy: recurrent grade IV myelosuppression, uncontrolled multi-drug-resistant infection, cachexia, and ECOG 2-3. The 2011 international consensus by Fearon et al. defines refractory cachexia as increased catabolism, resistance to antitumor treatment, and expected survival of less than 3 months[7].

According to the principles of non-maleficence and beneficence in medical ethics, the certainty of harm from continuing antitumor treatment is far higher than the uncertainty of benefit[8]. ASCO guidelines recommend that palliative care be introduced within 8 weeks of diagnosis in patients with advanced cancer[9]. In this case, while the patient was conscious, a family meeting jointly decided to stop antitumor treatment and transition to palliative care.

IV. Enseignements cliniques

Dans ce cas, la prise en charge a été confrontée à de multiples défis, notamment l'hétérogénéité pathologique, les options thérapeutiques limitées et la résistance multi-lignes. Au diagnostic initial, la patiente présentait des composantes mixtes de carcinome Luminal et neuroendocrine, et après la progression de la maladie, la tumeur est progressivement devenue majoritairement un carcinome neuroendocrine de haut grade, suggérant que la tumeur peut subir un changement phénotypique sous la pression thérapeutique. Par conséquent, pour les patients atteints de NECB mixte, lorsque la maladie rechute ou que la réponse au traitement n'est pas à la hauteur des attentes, une nouvelle biopsie et des tests moléculaires doivent être effectués rapidement, plutôt que de formuler des plans ultérieurs entièrement sur la base de la pathologie initiale. En parallèle, les tests multiples de ce cas ont identifié des marqueurs potentiels liés au traitement tels que PD-L1, TROP2 et SSTR, mais l'expression des cibles ne s'est pas entièrement traduite en opportunités thérapeutiques efficaces, suggérant que le traitement de précision des tumeurs rares avancées nécessite non seulement de trouver des cibles, mais aussi un jugement global combinant le type de maladie, la base de preuves et la disponibilité des médicaments. De plus, la sensibilité médicamenteuse des organoïdes peut fournir une référence auxiliaire pour la sélection du traitement en fin de ligne, mais elle ne peut pas entièrement simuler le statut immunitaire in vivo du patient, les facteurs infectieux et les modifications physiologiques globales après traitement, et les résultats des tests doivent encore être interprétés dans le contexte clinique.

À mesure que la maladie entrait dans la phase de traitement multi-lignes, le point focal de la décision en RCP a également progressivement évolué de « trouver plus d'options thérapeutiques » vers « évaluer le bénéfice thérapeutique ». Bien que la patiente ait encore théoriquement des options thérapeutiques disponibles, après plusieurs lignes de traitement elle avait développé une myélosuppression sévère, une infection, une cachexie et une dégradation de l'état général, et un traitement antitumoral supplémentaire était peu susceptible d'obtenir un bénéfice clair. Après une évaluation RCP complète et une communication approfondie avec la patiente et sa famille, la décision finale a été d'arrêter le traitement antitumoral et de passer au stade des soins palliatifs. Ce cas suggère que la prise en charge des tumeurs rares avancées nécessite non seulement l'attention portée aux nouveaux médicaments, nouvelles cibles et nouvelles technologies, mais aussi un ajustement dynamique de l'objectif des soins aux différents stades de la maladie ; lorsque le risque du traitement dépasse progressivement le bénéfice potentiel, les soins de soutien centrés sur le contrôle des symptômes et l'amélioration de la qualité de vie constituent également une composante importante de la médecine de précision.

Commentaire d'expert

Pr Bai Li

Président du comité académique et président du comité d'éthique, Beijing Arion Cancer Hospital ; membre du Comité international des tumeurs difficiles ; ancien du Département d'oncologie médicale, Premier centre médical de l'Hôpital général de l'Armée populaire de libération de Chine ; médecin-chef et professeur.

Il s'agit d'un cas de prise en charge globale de haute qualité d'une tumeur rare, avec des points forts notables dans la trajectoire complète d'évolution de la maladie, la RCP par paliers et la décision rationnelle de soins palliatifs en phase terminale. Les principaux enseignements s'articulent autour de quatre aspects — traitement adjuvant précoce des tumeurs à haut risque, sélection du schéma après rechute, usage rationnel des organoïdes et moment plus précoce des soins palliatifs — et présentent une bonne valeur de mise en garde et de référence pour la pratique clinique.

Bien que le SCNEC du sein soit rare, hormis le SCLC, il peut survenir dans chaque organe et tissu du corps et est rencontré en clinique. Le taux de réponse objective (ORR) de première ligne du SCLC est élevé, atteignant 70 % ou plus, mais une fois en échec, l'ORR de deuxième ligne chute brutalement ; en particulier, pour le SCLC résistant au platine, l'ORR de deuxième ligne avec n'importe quel médicament de chimiothérapie n'est que de 5 %–15 %, et même la rechute sensible au platine n'est que de 20 %–30 %. Les mécanismes de résistance se répartissent en cinq niveaux : plasticité moléculaire intrinsèque des cellules tumorales, résistance épigénétique, cellules souches tumorales, microenvironnement et lésions liées au traitement chez l'hôte.

En ce qui concerne la plasticité phénotypique cellulaire, cette patiente a montré une dérive phénotypique induite par la pression thérapeutique : la composante de carcinome canalaire de 20 % de la lésion primitive a complètement disparu après la rechute, remplacée par un clone NEC à petites cellules pur. La résistance à la chimiothérapie à médiation épigénétique (principalement une mutation non génomique) — comme le silençage épigénétique de SLFN11, molécule clé de l'efficacité des inhibiteurs de platine/topoisomérase — et la méthylation des promoteurs médiée par EZH2, la modification des histones, la reprogrammation transcriptionnelle et la régulation à la hausse de nombreux gènes de résistance peuvent être validées en théorie fondamentale ou en études précliniques, mais il est très difficile de détecter directement les points moteurs de la résistance par NGS. Les cellules souches tumorales et l'efflux médicamenteux via MDR1/MRP ont longtemps été considérés comme la principale cause de résistance à la chimiothérapie. Dans le SCNEC, le microenvironnement immunitaire est généralement une « tumeur froide » ; même avec la positivité de PD-L1, la charge mutationnelle tumorale globale est très hétérogène ; il existe une infiltration massive de MDSC, Treg et macrophages associés à la tumeur, les cellules T ont du mal à s'infiltrer, PD-L1 ne peut pas prédire de manière stable le bénéfice immunitaire, et le taux de réponse de l'ICI en monothérapie en fin de ligne est extrêmement faible.

Le SCNEC extrapulmonaire (EP-SCNEC, tel que d'origine mammaire, cervicale, gastro-intestinale et génito-urinaire) a une efficacité inférieure au SCLC primitif pulmonaire. La raison est que, bien que la morphologie pathologique soit très similaire, l'origine moléculaire, les caractéristiques génomiques et la réponse à la chimiothérapie diffèrent considérablement. Sur le plan biologique, le contexte des altérations génomiques diffère : le SCLC pulmonaire présente une double inactivation quasi caractéristique de TP53 + RB1, tandis que dans le EP-SCNEC la proportion de double inactivation TP53/RB1 diminue, avec davantage d'amplifications de HRAS, KRAS, PIK3CA et MYC, et les différences génomiques entre différents organes d'origine sont extrêmement importantes, avec une hétérogénéité moléculaire bien supérieure à celle du SCLC pulmonaire. La base moléculaire de la réponse au platine n'est pas uniforme, et certaines tumeurs sont intrinsèquement insensibles au platine. Ce cas de NEBC mammaire présente des mutations somatiques TP53 et HRAS et une amplification de MYC, qui sont des caractéristiques typiques du NEC extrapulmonaire. L'hétérogénéité du microenvironnement immunitaire est plus forte : le bénéfice de la combinaison immunitaire du SCLC pulmonaire établi par IMpower133 ne peut pas être directement transposé au EP-SCNEC ; des études rétrospectives montrent que dans le EP-NEC, le platine + atézolizumab n'améliore que l'ORR, sans bénéfice significatif en PFS ni en OS ; l'immunogénicité de différentes origines organiques diffère grandement, et il manque un marqueur unifié de bénéfice immunitaire.

Du point de vue de la réalité clinique, le traitement du SCNEC extrapulmonaire se trouve dans un désert de preuves — il n'existe pas de grande étude de phase III, toutes sont rétrospectives ou des rapports de cas, et cliniquement on ne peut que copier les schémas du SCLC, ce qui est une extrapolation trans-tumorale sans validation adéquate.

La lacune dans la discussion de ce cas est que le traitement adjuvant précoce présentait une insuffisance : la patiente était pT2N0 mais avait une atteinte du muscle squelettique, une invasion périneurale et un Ki-67 atteignant 80 %, appartenant au groupe à très haut risque (peut-être que la stadification du SCNEC survenant dans le sein ne devrait pas suivre la stadification du carcinome canalaire ou invasif du sein), et seuls 3 cycles d'EP ont été administrés avant l'interruption due à la myélosuppression — le schéma adjuvant inadéquat est une raison importante pour laquelle la DFS n'a été que de 2 mois. La sélection du schéma après la rechute de première ligne comportait un élément d'essai-erreur : après la rechute, la tumeur était déjà majoritairement un SCNEC pur, mais une hormonothérapie de type Luminal + inhibiteur de CDK4/6 a encore été choisie, avec une PFS de seulement 3 mois et un bénéfice limité. Il y a eu un mésusage de la sensibilité médicamenteuse des organoïdes : bien que l'article souligne les limites du modèle in vitro, le traitement de cinquième ligne s'est encore largement appuyé sur les résultats de sensibilité médicamenteuse des organoïdes pour choisir l'injection d'éribuline mésylate, sans pondérer pleinement l'infection in vivo, l'épuisement médullaire et la prolifération induite par MYC/HRAS, de sorte qu'il y a eu une sensibilité in vitro mais une progression in vivo rapide.

Malgré les insuffisances dans le traitement, c'est précisément l'analyse approfondie et la discussion de ce type rare de cancer du sein qui nous apportent une expérience précieuse, fournissant des informations cliniques pouvant servir de référence pour des patients similaires rencontrés à l'avenir.

Pr Sun Min

Directeur médical, Beijing Arion Cancer Hospital.

De « que pouvons-nous faire » à « que devrions-nous faire ». Pendant ma formation de résident, mon directeur de programme a dit un jour : « Il y a des années, nous nous demandions : que pouvons-nous faire ? Aujourd'hui, nous nous demandons : que devrions-nous faire ? » À mesure que la médecine se développe, le poids de cette phrase devient toujours plus clair. Auparavant, face à des tumeurs difficiles, nous étions souvent limités par les moyens de traitement ; aujourd'hui, alors que de nouveaux médicaments, nouvelles cibles et nouvelles technologies ne cessent d'apparaître, nous devons encore plus juger : quels choix méritent vraiment d'être mis en œuvre pour le patient qui est devant nous ?

Ce cas de carcinome neuroendocrine à petites cellules du sein rare présente de manière vivante la complexité de telles décisions. Une composante de carcinome à petites cellules représentant 80 % au diagnostic initial suggère que le traitement doit se concentrer sur la composante agressive qui domine l'évolution. Les biopsies répétées ultérieures, les tests moléculaires et la sensibilité médicamenteuse des organoïdes reflètent l'effort de l'équipe pour continuer à chercher des opportunités lorsque les preuves sont limitées. Cependant, les pistes trouvées par les tests, la sensibilité observée in vitro et l'expérience réussie dans d'autres types de tumeurs doivent toutes être combinées avec le contexte pathologique et l'état physique de la patiente pour juger de leur valeur réelle. Lorsque la maladie continue de progresser et que des toxicités sévères se répètent, chaque changement de ligne nécessite une nouvelle pondération du bénéfice, du coût et des souhaits de la patiente.

In observing the management of this case, another commendable detail is that the MDT team, while carrying out the main antitumor treatment, integrated nutritional support, acupuncture and traditional Chinese medicine intervention into whole-course care, striving to relieve suffering and maintain the patient's quality of life. This aligns with the concept of modern integrative oncology — patient-centred, within an evidence-based framework, combining appropriate adjunctive interventions with conventional oncology treatment to respond to the patient's physical and psychological needs throughout the disease course[10].

The key to such integration lies in selecting measures for specific symptoms according to the evidence, safety and patient preference of each measure, and continuously evaluating actual effects. For example, the joint SIO and ASCO guidelines have included acupuncture in the recommended management of some cancer-related pain[11]. For this case, nutrition, symptoms and quality of life were always given attention, giving "what should we do" a more positive and complete meaning: at every stage of striving to control the disease, helping the patient eat, suffer less and retain the ability to carry on daily life as much as possible.

À mesure que l'état évoluait, l'ajustement par la RCP du point focal des soins vers les soins palliatifs, avec la patiente et sa famille, est devenu la continuation de cette philosophie de prise en charge globale. Pour une patiente de 42 ans, une telle décision est particulièrement difficile, exigeant un jugement médical complet et aussi une écoute attentive de ses propres attentes pour le temps qui lui reste. L'intensité du traitement antitumoral peut être ajustée, mais les soins au patient doivent toujours se poursuivre.

Les progrès médicaux nous donnent de plus en plus de « choses que nous pouvons faire », et le jugement médical nous aide à choisir les « choses que nous devrions faire » pour cette patiente. Parmi celles-ci figurent à la fois des opportunités thérapeutiques qui méritent d'être poursuivies et chaque jour qui mérite d'être soigneusement préservé.