Progresión tras siete líneas de tratamiento — Colaboración del comité multidisciplinario en el carcinoma neuroendocrino de células pequeñas de mama primario de alto riesgo y la transición a cuidados paliativos

Este artículo es una revisión de caso educativa anonimizada. Describe el curso clínico de una paciente atendida en el Beijing Arion Cancer Hospital y refleja el enfoque del equipo en la toma de decisiones multidisciplinaria a lo largo de la trayectoria de la enfermedad. No constituye consejo médico ni garantiza resultados para otros pacientes. Las decisiones de tratamiento deben individualizarse por médicos cualificados.

Introducción del caso

El carcinoma neuroendocrino de mama (NECB) es una neoplasia mamaria maligna rara, y entre estas, el carcinoma neuroendocrino de células pequeñas de alto grado (SCNEC) es particularmente agresivo, y su manejo clínico aún enfrenta grandes desafíos. Este número se centra en una mujer de 42 años diagnosticada inicialmente con SCNEC mixto de alto grado de mama. A pesar de la cirugía, el tratamiento adyuvante y múltiples líneas de terapia avanzada, la enfermedad continuó progresando. Ante los desafíos combinados de un subtipo raro sin vía de tratamiento estándar, un beneficio limitado tras múltiples líneas de terapia y una calidad de vida en declive, el equipo multidisciplinario reevaluó la estrategia terapéutica en función de las características del tumor, las respuestas previas al tratamiento y el estado general de la paciente, y finalmente completó el ajuste del objetivo del tratamiento desde la terapia antitumoral activa hacia los cuidados paliativos.

I. Resumen del caso

La paciente era una mujer de 42 años con antecedentes de aumento mamario mediante injerto de grasa autóloga durante más de nueve años, con una puntuación ECOG de 1 en el diagnóstico inicial. No había antecedentes familiares claros de cáncer de mama.

1. Diagnóstico y tratamiento iniciales (diciembre de 2022)

La paciente se sometió a extirpación local de una masa en la mama izquierda (4,7 × 2,2 cm) debido a una lesión lateral de la mama izquierda.

Anatomía patológica postoperatoria: carcinoma invasivo de la mama izquierda, con 80 % de carcinoma de células pequeñas y 20 % de carcinoma invasivo sin tipo especial, grado 3. Inmunohistoquímica: el componente de carcinoma de células pequeñas era ER(−), PR(20 % débilmente +), HER2(0), Ki-67(80 %+), CD56(3+), Syn(3+); el componente de carcinoma ductal era ER(80 % fuertemente +), PR(80 % fuertemente +), HER2(0), Ki-67(60 %+).

2. Cirugía radical (febrero de 2023)

La paciente se sometió a una mastectomía simple con preservación del pezón y la areola de la mama izquierda más biopsia del ganglio centinela (0/4) en el Cancer Hospital of the Chinese Academy of Medical Sciences.

Anatomía patológica postoperatoria: 80 % de carcinoma de células pequeñas + 20 % de carcinoma invasivo sin tipo especial, grado III (3+3+2=8 puntos), diámetro tumoral máximo 2,4 cm, con afectación del músculo esquelético e invasión perineural. Inmunohistoquímica del carcinoma invasivo: ER(+, 60 % positividad moderada), PR(+, 80 % positividad fuerte), HER2(1+), Ki-67(80 %); carcinoma de células pequeñas: ER(−), PR(−), HER2(0), Ki-67(80 %). Estadio: pT2N0(sn). Sin mutaciones BRCA1/2 ni MLH1/2.

3. Tratamiento adyuvante postoperatorio (marzo de 2023)

Se planificó quimioterapia adyuvante con etopósido + cisplatino (EP) combinada con trilaciclib durante 4-6 ciclos. Limitada por una mielosupresión grave, solo se completaron 3 ciclos, y no pudo finalizarse el esquema estándar previsto. La supervivencia libre de enfermedad (DFS) fue de solo 2 meses.

4. Primera recaída y terapia de primera línea (mayo de 2023 a diciembre de 2023)

El tumor de la paciente recidivó rápidamente y se fusionó en una masa. El PET-TC del 23 de agosto de 2023 mostró metástasis en la pared torácica anterior izquierda y metástasis en el ganglio linfático axilar izquierdo. Se administró terapia avanzada de primera línea con goserelina + letrozol + abemaciclib (hormonoterapia combinada con un inhibidor de CDK4/6), con una supervivencia libre de progresión (PFS) de solo 3 meses. Desde septiembre de 2023 se administró radioterapia en la pared torácica izquierda, junto con quimioterapia EP en referencia al SCNEC pulmonar. En diciembre de 2023, el tumor de la pared torácica izquierda recidivó de nuevo con ulceración cutánea, y la paciente cambió a medicina tradicional china.

5. Intervención local y terapia de segunda línea (abril de 2024 a octubre de 2024)

El 29 de abril de 2024, la paciente se sometió a quimioembolización por infusión arterial con paclitaxel unido a albúmina 0,2 g + cisplatino 100 mg, y la masa de la pared torácica se redujo.

El 21 de mayo de 2024, una biopsia de un nódulo de la pared torácica fue compatible con SCNEC. Análisis genético: PD-L1 CPS=25, mutaciones somáticas TP53 y HRAS, amplificación de MYC. Imágenes: múltiples metástasis ganglionares en la región supraclavicular izquierda, ambas axilas, a lo largo de la arteria mamaria interna izquierda, el mediastino y ambos hilios; metástasis en la pared torácica izquierda, el pulmón y el hueso.

Desde el 27 de mayo de 2024 se administró terapia de segunda línea con esquema TP (cisplatino 60 mg d1, d2 + paclitaxel unido a albúmina 0,2 g d1, d8) combinada con benmelstobart 1,2 g d8/q21d durante 6 ciclos. Se logró una respuesta parcial (RP) tras 2 ciclos (pared torácica, pulmón y ganglios todos regresaron). Debido a una mielosupresión grave, se suspendió el cisplatino a partir del ciclo 5. Ocurrió neurotoxicidad periférica de grado II. La PFS fue de 4 meses.

6. Terapia de tercera a quinta línea (octubre de 2024 a febrero de 2025)

Desde el 8 de octubre de 2024 se administró terapia de tercera línea con benmelstobart + cápsulas de anlotinib (clorhidrato) durante 1 ciclo, con deterioro de la función hepática de grado IV.

En noviembre de 2024, las imágenes mostraron progresión generalizada. Anatomía patológica de la pared torácica: SCNEC, ER(−), PR(20 % débil a moderadamente +), HER2(0), Ki-67(80 %), TROP2 (débil a moderadamente +, 5 %), SSTR2 (2+).

El 11 de noviembre de 2024 se administró quimioterapia EC (doxorrubicina liposomal, inyectable) durante 1 ciclo y se suspendió por reacciones adversas.

Con base en la sensibilidad farmacológica de los organoides, el 9 de diciembre de 2024 el esquema se cambió a terapia de quinta línea: benmelstobart + eribulina mesilato inyectable; debido a agranulocitosis febril, la eribulina mesilato inyectable se ajustó a 2 mg d1,15/q28d. El último tratamiento fue el 4 de febrero de 2025, con progresión rápida de la masa de la pared torácica.

7. Terapia de sexta y séptima línea (febrero de 2025 a julio de 2025)

El 25 de febrero de 2025 se administró quimioterapia EC de sexta línea durante 1 ciclo (epirubicina clorhidrato inyectable 120 mg d1 + ciclofosfamida 900 mg d2/q21d); el recuento de plaquetas se aproximó a una reducción de grado II, y la masa de la pared torácica siguió agrandándose.

El 11 de marzo de 2025, un PET-TC de receptores de somatostatina mostró múltiples masas quístico-sólidas en la pared torácica con alta expresión de receptores de somatostatina; múltiples metástasis ganglionares en los espacios tisulares de la mama derecha y la axila, la región supraclavicular izquierda y el mediastino; múltiples metástasis pulmonares bilaterales; metástasis ósea T4; metástasis suprarrenal izquierda; y una pequeña cantidad de derrame pleural izquierdo.

El 21 de marzo de 2025 se administró terapia de séptima línea con FOLFIRI: irinotecán clorhidrato inyectable 150 mg/m² (240 mg) d1 + fluorouracilo 2,4 g/m² (3,9 g) civ 46 h/q14d.

Los días 10 y 29 de abril de 2025 se administró radioterapia de la pared torácica en cuatro fracciones (12 Gy/4 fracciones/2 días y 14,8 Gy/4 fracciones/2 días, respectivamente). Durante la quimioterapia hubo episodios recurrentes de mielosupresión de grado III-IV, agranulocitosis febril e infección de partes blandas de la pared torácica, con cultivos de secreciones de herida que presentaron Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenémicos y complejo Enterobacter cloacae.

Debido a una función medular extremadamente deficiente, el quinto ciclo (18 de junio de 2025) se redujo a monoterapia con irinotecán clorhidrato inyectable 240 mg d1 Q14d.

El 23 de junio de 2025, una TC de seguimiento mostró un agrandamiento de la pleura del lóbulo superior izquierdo, la masa de la mama derecha, el pulmón y los ganglios, con aumento del derrame pleural.

El 4 de julio de 2025, el PET-TC mostró progresión: el tejido blando de la pared torácica izquierda aún tenía actividad tumoral (extensión de aproximadamente 17 × 15 cm, SUVmax 2,6–5,8); nuevas metástasis en la mama derecha, la piel y el tejido blando de la pared torácica anterior derecha; múltiples ganglios axilares derechos agrandados fusionados en una masa (el mayor 4,8 × 7,1 × 6,1 cm, SUVmax 5,4); un nódulo perihiliar del lóbulo superior izquierdo (diámetro 2,4 cm, SUVmax 5,2) que obstruía el bronquio segmentario; múltiples metástasis del lóbulo superior izquierdo; metástasis pleurales diafragmáticas y paraespinales izquierdas con un gran derrame pleural izquierdo; y una nueva metástasis en el segmento IV del hígado (diámetro 2,4 cm, SUVmax 6,4).

Del 9 de julio de 2025 al 30 de julio de 2025 se administró radioterapia local en la mama derecha y la axila derecha, seguida de medicina tradicional china por vía oral.

8. Estado terminal antes del ingreso

En las dos semanas previas al ingreso, la paciente desarrolló disnea; la TC torácica mostró un gran derrame pleural izquierdo y no podía tumbarse. Los nódulos cancerosos de la pared torácica aumentaron y el dolor toraco-dorsal empeoró, mal controlado con fentanilo 8,4 mg q72h. Estaba de mal ánimo, con poco apetito y baja ingesta de alimentos, mal sueño, estreñimiento y una pérdida de peso de 5 kg en el último mes.

Diagnóstico final: cáncer de mama izquierdo pT2N0(sn)M0 → M1, carcinoma neuroendocrino (triple negativo), con múltiples metástasis en la pared torácica, los ganglios, el pulmón, el hígado, el hueso, la pleura y la glándula suprarrenal.

II. Principales dificultades

Este caso planteó múltiples dificultades. El NECB es relativamente raro, y la evidencia terapéutica existente proviene principalmente de estudios de pequeño tamaño, sin evidencia de alto nivel, por lo que la estrategia clínica debe formularse combinando las características tanto del cáncer de mama como del carcinoma neuroendocrino.

La paciente presentaba un componente de carcinoma ductal en el diagnóstico inicial, pero tras la recaída el tumor mostró una clara evolución anatomopatológica, y la estrategia terapéutica inicial no pudo aportar un beneficio sostenido. La biopsia tras la recaída mostró una alta expresión de Ki-67, lo que indica una mayor actividad proliferativa tumoral y sugiere un posible cambio fenotípico durante la progresión. Aunque las pruebas moleculares identificaron posibles dianas terapéuticas como la expresión de PD-L1, la mutación TP53/HRAS y la amplificación de MYC, tras múltiples líneas de terapia la reserva medular de la paciente disminuyó, con episodios repetidos de mielosupresión grave y riesgo de infección, lo que limitó aún más las opciones posteriores de tratamiento antitumoral.

Al mismo tiempo, la paciente desarrolló una gran herida en la pared torácica, infección recurrente, derrame pleural y dolor en la etapa avanzada, y su estado general siguió deteriorándose. Bajo la doble influencia de la progresión de la enfermedad y la disminución de la tolerancia al tratamiento, el objetivo del tratamiento pasó gradualmente del control puramente tumoral a equilibrar el alivio de síntomas y la mejora de la calidad de vida.

III. Manejo escalonado multidisciplinario y decisión en fase terminal

A lo largo de la progresión de la enfermedad, la paciente pasó por varias etapas clave, como el diagnóstico y tratamiento iniciales, la terapia multilínea tras la recaída y las opciones de tratamiento en la fase terminal. Ante un tipo patológico raro, una progresión rápida y opciones limitadas en líneas tardías, el equipo multidisciplinario —que reúne el Centro de oncología mamaria, Anatomía patológica, el Centro de radioterapia, el Centro de investigación, la Radiología diagnóstica, la Medicina nuclear y la Farmacia clínica— evaluó de forma integral las características de la enfermedad, las respuestas al tratamiento y las posibilidades de tratamiento posterior en las distintas etapas de la paciente.

Cambios anatomopatológicos tras la recaída: ¿el diagnóstico inicial aún puede guiar el tratamiento posterior?

Tabla 1: Resultados de las pruebas patológicas y moleculares en distintos momentos

★ Hallazgo clave:

La anatomía patológica de la paciente en distintas etapas mostró cambios dinámicos en la composición tumoral y la expresión de receptores. En el diagnóstico inicial había un patrón anatomopatológico mixto, mientras que tras la recaída predominó el componente SCNEC de alto grado, lo que sugiere un posible cambio fenotípico durante la progresión de la enfermedad.

★ Advertencia clínica:

En los pacientes con NECB mixto, la evaluación patológica y molecular debe repetirse tras la recaída; los planes de tratamiento posteriores no deben basarse enteramente en la muestra inicial. Especialmente cuando la enfermedad progresa rápidamente o la respuesta al tratamiento no cumple las expectativas, una nueva biopsia ayuda a aclarar las características actuales del tumor y proporciona una base para la selección del tratamiento posterior.

Tras identificar múltiples dianas potenciales, ¿por qué sigue siendo difícil traducirlas en beneficio terapéutico?

Las múltiples biopsias de este caso mostraron cambios dinámicos en la expresión de PD-L1, TROP2 y SSTR. La prueba de 2024 mostró PD-L1 CPS=25, lo que sugería una posible ventana de beneficio de la inmunoterapia, pero el tratamiento posterior no logró una remisión sostenida. El PET-DOTATATE de cuerpo entero mostró una positividad SSTR extensa, lo que proporciona una posible pista para la PRRT, pero la evidencia de eficacia en NEC de alto grado es limitada. La expresión de TROP2 de la paciente era baja (5 %), lo que puede afectar el beneficio de los fármacos ADC dirigidos a TROP2.

In addition, the DLL3-targeting drug Tarlatamab has shown some efficacy in heavily pretreated SCLC patients (DeLLPHI-301 study ORR 40%[1]), but its value in NECB is not yet clear. The CheckMate 032 study suggested that in SCLC, PD-L1 expression cannot effectively predict immunotherapy benefit[2], which also suggests that high PD-L1 expression does not necessarily mean the patient will benefit from immunotherapy.

Por lo tanto, para tumores tan raros y muy heterogéneos, el comité multidisciplinario debe combinar los resultados de las pruebas moleculares, las características de la enfermedad, la evidencia terapéutica y el estado general del paciente para juzgar si las dianas potenciales pueden traducirse realmente en oportunidades de tratamiento.

¿Pueden los resultados de sensibilidad farmacológica de los organoides guiar la selección del tratamiento en líneas tardías?

En la etapa de quinta línea, este caso se basó en los resultados de la prueba de sensibilidad farmacológica de organoides tumorales de la paciente para elegir eribulina mesilato inyectable. La prueba in vitro sugería que la eribulina mesilato inyectable y el esquema EC tenían cierto efecto inhibidor sobre el tumor; tras la aplicación clínica, la progresión tumoral de la paciente se controló brevemente, pero posteriormente aún se produjo progresión de la enfermedad.

La sensibilidad farmacológica de los organoides tumorales puede proporcionar una referencia para la selección del esquema en líneas tardías, pero los resultados de las pruebas in vitro no equivalen al efecto terapéutico real in vivo. Los organoides solo pueden observar la respuesta del fármaco que actúa directamente sobre las células tumorales, y no pueden reproducir el estado real del paciente, como el estado inmunitario, la infección concomitante y la capacidad hematopoyética medular deteriorada tras múltiples rondas de quimioterapia: las complejas realidades in vivo. Por lo tanto, los resultados de los organoides por sí solos no pueden determinar el plan de tratamiento.

Tras múltiples líneas de terapia, ¿cómo reevaluar el beneficio terapéutico?

Para aclarar el historial de tratamiento avanzado de la paciente, el equipo multidisciplinario secuenció las líneas de tratamiento según los esquemas antitumorales sistémicos. Solo se contaron como líneas de tratamiento sistémico avanzado la quimioterapia sistémica, la hormonoterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia recibidas en la etapa avanzada; la radioterapia local, los procedimientos intervencionistas y los cuidados sintomáticos de apoyo no se contaron; y los tratamientos de la fase adyuvante postoperatoria radical no se contaron en la secuencia de líneas de tratamiento avanzado.

Tabla 2: Las líneas completas de tratamiento avanzado de la paciente

A medida que aumentaba el número de líneas de tratamiento, la paciente experimentó la exploración de múltiples modalidades terapéuticas, pero la enfermedad siguió progresando. Tras entrar en la fase de líneas tardías, la pregunta en la que se centró el comité multidisciplinario ya no era solo «hay otro fármaco que elegir», sino, más importante, si un nuevo plan de tratamiento podría aportar un beneficio real, y si la paciente aún tenía la base para continuar el tratamiento.

Fase terminal: ¿seguir buscando oportunidades de tratamiento o ajustar el objetivo del tratamiento?

At the end-stage MDT in July 2025, all theoretical candidates were systematically reviewed: ADC (SG/SKB264, ASCENT study), multi-target TKI (cabozantinib, CABINET study)[3], DLL3 bispecific antibody (Tarlatamab, DeLLPHI-301), and HRAS inhibitor (tipifarnib, AIM-HN study).

However, no regimen could offer a clinically meaningful probability of benefit within a reasonable toxicity range. The patient's physiological reserve had fallen below the minimum safety threshold for any cytotoxic or targeted therapy: recurrent grade IV myelosuppression, uncontrolled multi-drug-resistant infection, cachexia, and ECOG 2-3. The 2011 international consensus by Fearon et al. defines refractory cachexia as increased catabolism, resistance to antitumor treatment, and expected survival of less than 3 months[7].

According to the principles of non-maleficence and beneficence in medical ethics, the certainty of harm from continuing antitumor treatment is far higher than the uncertainty of benefit[8]. ASCO guidelines recommend that palliative care be introduced within 8 weeks of diagnosis in patients with advanced cancer[9]. In this case, while the patient was conscious, a family meeting jointly decided to stop antitumor treatment and transition to palliative care.

IV. Reflexiones clínicas

En este caso, el manejo enfrentó múltiples dificultades, como la heterogeneidad anatomopatológica, las opciones terapéuticas limitadas y la resistencia multilínea. En el diagnóstico inicial, la paciente presentaba componentes mixtos de carcinoma Luminal y neuroendocrino, y tras la progresión de la enfermedad el tumor pasó gradualmente a ser predominantemente carcinoma neuroendocrino de alto grado, lo que sugiere que el tumor puede sufrir un cambio fenotípico bajo la presión terapéutica. Por lo tanto, en los pacientes con NECB mixto, cuando la enfermedad recae o la respuesta al tratamiento no cumple las expectativas, deben realizarse prontamente una nueva biopsia y pruebas moleculares, en lugar de formular planes posteriores basándose enteramente en la patología inicial. Al mismo tiempo, las múltiples pruebas de este caso identificaron posibles marcadores relacionados con el tratamiento como PD-L1, TROP2 y SSTR, pero la expresión de las dianas no se tradujo plenamente en oportunidades terapéuticas eficaces, lo que sugiere que el tratamiento de precisión de tumores raros avanzados no solo requiere encontrar dianas, sino también un juicio integral que combine el tipo de enfermedad, la base de evidencia y la disponibilidad de fármacos. Además, la sensibilidad farmacológica de los organoides puede proporcionar una referencia auxiliar para la selección del tratamiento en líneas tardías, pero no puede simular completamente el estado inmunitario in vivo del paciente, los factores infecciosos y los cambios fisiológicos globales tras el tratamiento, y los resultados de las pruebas aún deben interpretarse en el contexto clínico.

A medida que la enfermedad entraba en la fase de tratamiento multilínea, el punto focal de la decisión del comité multidisciplinario también pasó gradualmente de «encontrar más opciones terapéuticas» a «evaluar el beneficio terapéutico». Aunque la paciente aún tenía teóricamente opciones de tratamiento disponibles, tras múltiples líneas de terapia había desarrollado mielosupresión grave, infección, caquexia y deterioro del estado funcional, y era poco probable que un tratamiento antitumoral adicional lograra un beneficio claro. Tras una evaluación multidisciplinaria integral y una comunicación completa con la paciente y su familia, la decisión final fue detener el tratamiento antitumoral y pasar a la etapa de cuidados paliativos. Este caso sugiere que el manejo de tumores raros avanzados requiere no solo atención a nuevos fármacos, nuevas dianas y nuevas tecnologías, sino también un ajuste dinámico del objetivo del tratamiento en distintas etapas de la enfermedad; cuando el riesgo del tratamiento supera gradualmente el beneficio potencial, los cuidados de apoyo centrados en el control de síntomas y la mejora de la calidad de vida son igualmente un componente importante de la medicina de precisión.

Comentario de experto

Prof. Bai Li

Presidente del comité académico y presidente del comité de ética, Beijing Arion Cancer Hospital; miembro del Comité Internacional de Tumores Difíciles; anteriormente del Departamento de Oncología Médica, Primer Centro Médico del Hospital General del Ejército Popular de Liberación de China; médico jefe y profesor.

Este es un caso de manejo integral de alta calidad de un tumor raro, con fortalezas notables en la trayectoria completa de evolución de la enfermedad, el manejo escalonado multidisciplinario y la decisión racional de cuidados paliativos en fase terminal. Las principales enseñanzas se centran en cuatro aspectos —tratamiento adyuvante temprano para tumores de alto riesgo, selección del esquema tras la recaída, uso racional de los organoides y un momento más temprano de los cuidados paliativos— y aportan un buen valor de advertencia y referencia para la práctica clínica.

Aunque el SCNEC originado en la mama es poco frecuente, aparte del SCLC, puede aparecer en cada órgano y tejido del cuerpo y se encuentra en la clínica. La ORR de primera línea del SCLC es alta, alcanzando el 70 % o más, pero una vez que fracasa, la ORR de segunda línea cae en picado; en particular, en el SCLC resistente al platino, la ORR de segunda línea con cualquier fármaco de quimioterapia es solo del 5 %–15 %, e incluso la recaída sensible al platino es solo del 20 %–30 %. Los mecanismos de resistencia se dividen en cinco niveles: plasticidad molecular intrínseca de las células tumorales, resistencia epigenética, células madre tumorales, microambiente y daño relacionado con el tratamiento en el huésped.

En cuanto a la plasticidad fenotípica celular, esta paciente mostró una deriva fenotípica impulsada por la presión terapéutica: el componente de carcinoma ductal del 20 % de la lesión primaria desapareció por completo tras la recaída, reemplazado por un clon de NEC de células pequeñas puro. La resistencia a la quimioterapia mediada epigenéticamente (predominantemente mutación no genómica) —como el silenciamiento epigenético de SLFN11, molécula clave para la eficacia de los inhibidores de platino/topoisomerasa— y la metilación de promotores mediada por EZH2, la modificación de histonas, la reprogramación transcripcional y la regulación al alza de numerosos genes de resistencia pueden validarse en teoría básica o en estudios preclínicos, pero es muy difícil detectar directamente los puntos impulsores de la resistencia mediante NGS. Las células madre tumorales y la expulsión del fármaco vía MDR1/MRP se han considerado durante mucho tiempo la causa principal de la resistencia a la quimioterapia. En el SCNEC, el microambiente inmunitario es generalmente un «tumor frío»; incluso con positividad de PD-L1, la carga mutacional tumoral global es muy heterogénea; hay una infiltración masiva de MDSC, Treg y macrófagos asociados al tumor, las células T tienen dificultades para infiltrarse, PD-L1 no puede predecir de manera estable el beneficio inmunitario, y la tasa de respuesta del ICI en monoterapia en líneas tardías es extremadamente baja.

El SCNEC extrapulmonar (EP-SCNEC, como el de origen mamario, cervical, gastrointestinal y genitourinario) tiene una eficacia inferior al SCLC primario pulmonar. La razón es que, aunque la morfología anatomopatológica es muy similar, el origen molecular, las características genómicas y la respuesta a la quimioterapia difieren notablemente. Biológicamente, el contexto de las alteraciones genómicas difiere: el SCLC pulmonar presenta una doble inactivación casi característica de TP53 + RB1, mientras que en el EP-SCNEC disminuye la proporción de doble inactivación TP53/RB1, con más amplificaciones de HRAS, KRAS, PIK3CA y MYC, y las diferencias genómicas entre distintos órganos de origen son extremadamente grandes, con una heterogeneidad molecular muy superior a la del SCLC pulmonar. La base molecular de la respuesta al platino no es uniforme, y algunos tumores son intrínsecamente insensibles al platino. Este caso de NEBC mamario presenta mutaciones somáticas TP53 y HRAS y amplificación de MYC, que son características típicas del NEC extrapulmonar. La heterogeneidad del microambiente inmunitario es mayor: el beneficio de la combinación inmunitaria del SCLC pulmonar establecido por IMpower133 no puede trasladarse directamente al EP-SCNEC; estudios retrospectivos muestran que en el EP-NEC, el platino + atezolizumab solo mejora la ORR, sin beneficio significativo en PFS ni en OS; la inmunogenicidad de distintos orígenes orgánicos difiere enormemente, y falta un marcador unificado de beneficio inmunitario.

Desde la perspectiva de la realidad clínica, el tratamiento del SCNEC extrapulmonar se encuentra en un desierto de evidencia: no hay ningún gran estudio de fase III, todos son retrospectivos o informes de casos, y clínicamente solo se pueden copiar los esquemas del SCLC, lo que constituye una extrapolación entre tumores sin validación adecuada.

La deficiencia en la discusión de este caso es que el tratamiento adyuvante temprano presentó una carencia: la paciente era pT2N0 pero tenía afectación del músculo esquelético, invasión perineural y un Ki-67 que alcanzaba el 80 %, perteneciendo al grupo de muy alto riesgo (quizá la estadificación del SCNEC que aparece en la mama no debería seguir la estadificación del carcinoma ductal o invasivo de mama), y solo se administraron 3 ciclos de EP antes de la interrupción por mielosupresión — el esquema adyuvante inadecuado es una razón importante de que la DFS fuera de solo 2 meses. La selección del esquema tras la recaída de primera línea tuvo un componente de ensayo y error: tras la recaída el tumor ya era predominantemente SCNEC puro, pero aún se eligió hormonoterapia de tipo Luminal + inhibidor de CDK4/6, con una PFS de solo 3 meses y beneficio limitado. Hubo un uso inadecuado de la sensibilidad farmacológica de los organoides: aunque el artículo señala las limitaciones del modelo in vitro, la terapia de quinta línea aún se basó en gran medida en los resultados de sensibilidad farmacológica de organoides para elegir eribulina mesilato inyectable, sin ponderar plenamente la infección in vivo, el agotamiento medular y la proliferación impulsada por MYC/HRAS, de modo que hubo sensibilidad in vitro pero rápida progresión in vivo.

A pesar de las deficiencias en el tratamiento, es precisamente el análisis y la discusión en profundidad de este tipo raro de cáncer de mama lo que nos aporta una experiencia valiosa, proporcionando información clínica que puede servir de referencia para pacientes similares en la práctica futura.

Prof. Sun Min

Director médico, Beijing Arion Cancer Hospital.

De «qué podemos hacer» a «qué deberíamos hacer». Durante mi formación como residente, mi director de programa dijo una vez: «Hace años, nos preguntábamos: ¿qué podemos hacer? Hoy, nos preguntamos: ¿qué deberíamos hacer?». A medida que la medicina se desarrolla, el peso de esta frase se vuelve cada vez más claro. Antes, ante tumores difíciles, a menudo estábamos limitados por los medios de tratamiento; hoy, cuando no dejan de surgir nuevos fármacos, nuevas dianas y nuevas tecnologías, necesitamos aún más juzgar: ¿qué elecciones merecen realmente implementarse para el paciente que tenemos delante?

Este caso de carcinoma neuroendocrino de células pequeñas de mama raro presenta de forma vívida la complejidad de tales decisiones. Un componente de carcinoma de células pequeñas que representa el 80 % en el diagnóstico inicial sugiere que el tratamiento debe centrarse en el componente agresivo que domina el curso. Las biopsias repetidas posteriores, las pruebas moleculares y la sensibilidad farmacológica de organoides reflejan el esfuerzo del equipo por seguir buscando oportunidades cuando la evidencia es limitada. Sin embargo, las dianas encontradas por las pruebas, la sensibilidad observada in vitro y la experiencia exitosa en otros tipos de tumores deben combinarse con el contexto patológico y el estado físico de la paciente para juzgar su valor real. Cuando la enfermedad sigue progresando y las toxicidades graves se repiten, cada cambio de línea requiere sopesar de nuevo el beneficio, el coste y los deseos de la paciente.

In observing the management of this case, another commendable detail is that the MDT team, while carrying out the main antitumor treatment, integrated nutritional support, acupuncture and traditional Chinese medicine intervention into whole-course care, striving to relieve suffering and maintain the patient's quality of life. This aligns with the concept of modern integrative oncology — patient-centred, within an evidence-based framework, combining appropriate adjunctive interventions with conventional oncology treatment to respond to the patient's physical and psychological needs throughout the disease course[10].

The key to such integration lies in selecting measures for specific symptoms according to the evidence, safety and patient preference of each measure, and continuously evaluating actual effects. For example, the joint SIO and ASCO guidelines have included acupuncture in the recommended management of some cancer-related pain[11]. For this case, nutrition, symptoms and quality of life were always given attention, giving "what should we do" a more positive and complete meaning: at every stage of striving to control the disease, helping the patient eat, suffer less and retain the ability to carry on daily life as much as possible.

A medida que la condición evolucionaba, el ajuste del comité multidisciplinario del enfoque de la atención hacia los cuidados paliativos, junto con la paciente y su familia, se convirtió en la continuación de esta filosofía de manejo integral. Para una paciente de 42 años, tal decisión es especialmente difícil, y requiere un juicio médico completo y también una escucha atenta de sus propias expectativas para el tiempo que le queda. La intensidad del tratamiento antitumoral puede ajustarse, pero el cuidado del paciente siempre debe continuar.

El progreso médico nos da cada vez más «cosas que podemos hacer», y el juicio médico nos ayuda a elegir las «cosas que deberíamos hacer» para esta paciente. Entre ellas hay tanto oportunidades terapéuticas que merecen perseguirse como cada día que merece ser preservado con cuidado.