Tiến triển sau bảy phác đồ điều trị — Phối hợp đa chuyên khoa trong ung thư thần kinh nội tiết tế bào nhỏ nguyên phát ở vú nguy cơ cao và chuyển sang chăm sóc giảm nhẹ

Bài viết này là một bài điểm ca giáo dục đã được ẩn danh. Bài mô tả diễn tiến lâm sàng của một bệnh nhân được điều trị tại Bệnh viện Ung thư Arion Bắc Kinh và phản ánh cách tiếp cận của nhóm trong việc ra quyết định đa chuyên khoa xuyên suốt diễn tiến bệnh. Đây không phải là lời khuyên y khoa, cũng không bảo đảm kết quả cho các bệnh nhân khác. Các quyết định điều trị phải được cá thể hóa bởi các bác sĩ có chuyên môn.

Giới thiệu ca bệnh

Ung thư thần kinh nội tiết vú (NECB) là một bệnh ác tính hiếm gặp ở vú, và trong số đó, ung thư thần kinh nội tiết tế bào nhỏ độ ác cao (SCNEC) đặc biệt hung hãn, việc quản lý lâm sàng vẫn còn đối mặt với nhiều thách thức lớn. Số này tập trung vào một phụ nữ 42 tuổi được chẩn đoán ngay từ đầu mắc SCNEC hỗn hợp độ ác cao ở vú. Bất chấp phẫu thuật, điều trị bổ trợ và nhiều phác đồ điều trị tiên tiến, bệnh vẫn tiếp tục tiến triển. Đối mặt với những thách thức kết hợp của một phân nhóm hiếm không có phác đồ điều trị chuẩn, lợi ích hạn chế sau nhiều phác đồ điều trị và chất lượng cuộc sống suy giảm, nhóm đa chuyên khoa đã đánh giá lại chiến lược điều trị dựa trên đặc điểm bệnh, đáp ứng với các điều trị trước đó và tình trạng chung của bệnh nhân, và cuối cùng hoàn tất việc điều chỉnh mục tiêu chăm sóc từ điều trị chống ung thư tích cực sang chăm sóc giảm nhẹ.

I. Tổng quan ca bệnh

Bệnh nhân là một phụ nữ 42 tuổi có tiền sử nâng ngực bằng ghép mỡ tự thân hơn chín năm, với điểm ECOG là 1 khi chẩn đoán ban đầu. Không có tiền sử gia đình rõ ràng về ung thư vú.

1. Chẩn đoán và điều trị ban đầu (tháng 12 năm 2022)

Bệnh nhân được cắt bỏ cục bộ một khối ở vú trái (4,7 × 2,2 cm) do tổn thương bên ở vú trái.

Giải phẫu bệnh sau mổ: ung thư biểu mô xâm lấn ở vú trái, với 80 % ung thư biểu mô tế bào nhỏ và 20 % ung thư biểu mô xâm lấn không đặc hiệu, độ 3. Hóa mô miễn dịch: thành phần ung thư biểu mô tế bào nhỏ là ER(−), PR(20 % yếu +), HER2(0), Ki-67(80 %+), CD56(3+), Syn(3+); thành phần ung thư biểu mô ống là ER(80 % mạnh +), PR(80 % mạnh +), HER2(0), Ki-67(60 %+).

2. Phẫu thuật triệt căn (tháng 2 năm 2023)

Bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ vú bảo tồn núm vú và quầng vú bên trái kèm sinh thiết hạch gác (0/4) tại Bệnh viện Ung thư thuộc Học viện Khoa học Y học Trung Quốc.

Giải phẫu bệnh sau mổ: 80 % ung thư biểu mô tế bào nhỏ + 20 % ung thư biểu mô xâm lấn không đặc hiệu, độ III (3+3+2=8 điểm), đường kính u tối đa 2,4 cm, xâm lấn cơ vân, có xâm lấn quanh thần kinh. Hóa mô miễn dịch của ung thư biểu mô xâm lấn: ER(+, 60 % dương tính vừa), PR(+, 80 % dương tính mạnh), HER2(1+), Ki-67(80 %); ung thư biểu mô tế bào nhỏ: ER(−), PR(−), HER2(0), Ki-67(80 %). Giai đoạn: pT2N0(sn). Không có đột biến BRCA1/2 hay MLH1/2.

3. Điều trị bổ trợ sau mổ (tháng 3 năm 2023)

Điều trị hóa chất bổ trợ bằng etoposide + cisplatin (EP) kết hợp trilaciclib được lên kế hoạch 4–6 chu kỳ. Do suy tủy nặng, chỉ hoàn thành 3 chu kỳ, và không thể hoàn tất phác đồ chuẩn như dự kiến. Thời gian sống không bệnh (DFS) chỉ là 2 tháng.

4. Tái phát lần đầu và điều trị phác đồ đầu tay (tháng 5 năm 2023 đến tháng 12 năm 2023)

Khối u của bệnh nhân tái phát nhanh chóng và hợp nhất thành một khối. PET-CT ngày 23 tháng 8 năm 2023 cho thấy di căn thành ngực trước bên trái và di căn hạch nách trái. Bệnh nhân được điều trị tiên tiến phác đồ đầu tay bằng goserelin + letrozole + abemaciclib (liệu pháp nội tiết kết hợp với thuốc ức chế CDK4/6), với thời gian sống không tiến triển (PFS) chỉ 3 tháng. Từ tháng 9 năm 2023, bệnh nhân được xạ trị thành ngực trái, kèm hóa trị EP tham chiếu SCNEC phổi. Vào tháng 12 năm 2023, khối u thành ngực trái tái phát trở lại với loét da, và bệnh nhân chuyển sang y học cổ truyền Trung Quốc.

5. Can thiệp tại chỗ và điều trị phác đồ thứ hai (tháng 4 năm 2024 đến tháng 10 năm 2024)

Ngày 29 tháng 4 năm 2024, bệnh nhân được nút mạch hóa trị qua truyền động mạch bằng paclitaxel gắn albumin 0,2 g + cisplatin 100 mg, và khối ở thành ngực thu nhỏ.

Ngày 21 tháng 5 năm 2024, sinh thiết một nốt ở thành ngực phù hợp với SCNEC. Xét nghiệm gen: PD-L1 CPS=25, đột biến soma TP53 và HRAS, khuếch đại MYC. Hình ảnh: nhiều di căn hạch vùng trên đòn trái, hai bên nách, dọc động mạch vú trong trái, trung thất và hai rốn phổi; di căn ở thành ngực trái, phổi và xương.

Từ ngày 27 tháng 5 năm 2024, bệnh nhân được điều trị phác đồ thứ hai theo phác đồ TP (cisplatin 60 mg d1, d2 + paclitaxel gắn albumin 0,2 g d1, d8) kết hợp benmelstobart 1,2 g d8/q21d trong 6 chu kỳ. Đạt được đáp ứng một phần (PR) sau 2 chu kỳ (thành ngực, phổi và hạch đều thoái triển). Do suy tủy nặng, cisplatin được ngừng từ chu kỳ 5. Xuất hiện độc tính thần kinh ngoại biên độ II. PFS là 4 tháng.

6. Điều trị từ phác đồ thứ ba đến thứ năm (tháng 10 năm 2024 đến tháng 2 năm 2025)

Từ ngày 8 tháng 10 năm 2024, bệnh nhân được điều trị phác đồ thứ ba bằng benmelstobart + viên nang anlotinib (hydroclorid) trong 1 chu kỳ, với suy giảm chức năng gan độ IV.

Vào tháng 11 năm 2024, hình ảnh cho thấy tiến triển lan rộng. Giải phẫu bệnh thành ngực: SCNEC, ER(−), PR(20 % yếu đến vừa +), HER2(0), Ki-67(80 %), TROP2 (yếu đến vừa +, 5 %), SSTR2 (2+).

Ngày 11 tháng 11 năm 2024, bệnh nhân được hóa trị EC (doxorubicin dạng liposome, dạng tiêm) trong 1 chu kỳ và ngừng lại do phản ứng bất lợi.

Dựa trên độ nhạy thuốc của organoid, ngày 9 tháng 12 năm 2024 phác đồ được đổi sang điều trị phác đồ thứ năm: benmelstobart + eribulin mesylate dạng tiêm; do giảm bạch cầu hạt kèm sốt, eribulin mesylate dạng tiêm được điều chỉnh còn 2 mg d1,15/q28d. Lần điều trị cuối là ngày 4 tháng 2 năm 2025, với khối ở thành ngực tiến triển nhanh.

7. Điều trị phác đồ thứ sáu và thứ bảy (tháng 2 năm 2025 đến tháng 7 năm 2025)

Ngày 25 tháng 2 năm 2025, bệnh nhân được hóa trị EC phác đồ thứ sáu trong 1 chu kỳ (epirubicin hydroclorid dạng tiêm 120 mg d1 + cyclophosphamide 900 mg d2/q21d); số lượng tiểu cầu gần đạt mức giảm độ II, và khối ở thành ngực tiếp tục to lên.

Ngày 11 tháng 3 năm 2025, PET-CT thụ thể somatostatin cho thấy nhiều khối dạng nang-đặc ở thành ngực với biểu hiện cao thụ thể somatostatin; nhiều di căn hạch trong các khoang mô của vú phải và nách, vùng trên đòn trái và trung thất; nhiều di căn phổi hai bên; di căn xương T4; di căn thượng thận trái; và một lượng nhỏ tràn dịch màng phổi trái.

Ngày 21 tháng 3 năm 2025, bệnh nhân được điều trị phác đồ thứ bảy theo FOLFIRI: irinotecan hydroclorid dạng tiêm 150 mg/m² (240 mg) d1 + fluorouracil 2,4 g/m² (3,9 g) civ 46 giờ/q14d.

Ngày 10 tháng 4 năm 2025 và 29 tháng 4 năm 2025, bệnh nhân được xạ trị thành ngực bốn phân liều (12 Gy/4 phân liều/2 ngày và 14,8 Gy/4 phân liều/2 ngày tương ứng). Trong quá trình hóa trị có các đợt tái diễn suy tủy độ III-IV, giảm bạch cầu hạt kèm sốt và nhiễm trùng mô mềm thành ngực, với cấy dịch vết thương mọc Pseudomonas aeruginosa kháng carbapenem và phức hợp Enterobacter cloacae.

Do chức năng tủy xương cực kỳ suy giảm, chu kỳ thứ năm (18 tháng 6 năm 2025) được giảm bậc còn đơn trị bằng irinotecan hydroclorid dạng tiêm 240 mg d1 Q14d.

Ngày 23 tháng 6 năm 2025, CT theo dõi cho thấy màng phổi thùy trên trái, khối ở vú phải, phổi và hạch to ra, kèm tăng tràn dịch màng phổi.

Ngày 4 tháng 7 năm 2025, PET-CT cho thấy tiến triển: mô mềm thành ngực trái vẫn còn hoạt tính u (phạm vi khoảng 17 × 15 cm, SUVmax 2,6–5,8); di căn mới ở vú phải, da và mô mềm thành ngực trước phải; nhiều hạch nách phải to ra hợp nhất thành một khối (khối lớn nhất 4,8 × 7,1 × 6,1 cm, SUVmax 5,4); một nốt quanh rốn phổi thùy trên trái (đường kính 2,4 cm, SUVmax 5,2) gây tắc phế quản phân thùy; nhiều di căn thùy trên trái; di căn màng phổi cạnh cơ hoành và cạnh cột sống trái với tràn dịch màng phổi trái nhiều; và một di căn mới ở phân thùy IV gan (đường kính 2,4 cm, SUVmax 6,4).

Từ ngày 9 tháng 7 năm 2025 đến ngày 30 tháng 7 năm 2025, bệnh nhân được xạ trị tại chỗ vú phải và nách phải, sau đó dùng y học cổ truyền Trung Quốc đường uống.

8. Tình trạng giai đoạn cuối trước khi nhập viện

Trong hai tuần trước khi nhập viện, bệnh nhân xuất hiện khó thở; CT ngực cho thấy tràn dịch màng phổi trái nhiều và bệnh nhân không thể nằm thẳng. Các nốt ung thư ở thành ngực tăng lên và đau ngực-lưng nặng hơn, kiểm soát kém bằng fentanyl 8,4 mg q72h. Tinh thần bệnh nhân sa sút, chán ăn và ăn ít, ngủ kém, táo bón, và sụt 5 kg trong tháng qua.

Chẩn đoán cuối cùng: ung thư vú trái pT2N0(sn)M0 → M1, ung thư thần kinh nội tiết (ba âm tính), với nhiều di căn ở thành ngực, hạch, phổi, gan, xương, màng phổi và thượng thận.

II. Những thách thức chính

Ca bệnh này đối mặt với nhiều thách thức. NECB tương đối hiếm gặp, và bằng chứng điều trị hiện có chủ yếu từ các nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ, thiếu bằng chứng cấp cao, nên chiến lược lâm sàng phải được xây dựng bằng cách kết hợp đặc điểm của cả ung thư vú và ung thư thần kinh nội tiết.

Bệnh nhân có thành phần ung thư biểu mô ống khi chẩn đoán ban đầu, nhưng sau tái phát, khối u cho thấy sự tiến triển giải phẫu bệnh rõ rệt, và chiến lược điều trị ban đầu không thể mang lại lợi ích bền vững. Sinh thiết sau tái phát cho thấy biểu hiện Ki-67 cao, chỉ ra hoạt tính tăng sinh u tăng lên, gợi ý khả năng thay đổi kiểu hình trong quá trình tiến triển bệnh. Mặc dù xét nghiệm phân tử đã xác định các đích điều trị tiềm năng như biểu hiện PD-L1, đột biến TP53/HRAS và khuếch đại MYC, nhưng sau nhiều phác đồ điều trị, dự trữ tủy xương của bệnh nhân suy giảm, với các đợt tái diễn suy tủy nặng và nguy cơ nhiễm trùng, càng hạn chế các lựa chọn điều trị chống ung thư tiếp theo.

Đồng thời, ở giai đoạn tiến xa bệnh nhân phát triển một vết thương lớn ở thành ngực, nhiễm trùng tái diễn, tràn dịch màng phổi và đau, và tình trạng chung tiếp tục suy giảm. Dưới ảnh hưởng kép của tiến triển bệnh và khả năng dung nạp điều trị suy giảm, mục tiêu chăm sóc dần chuyển từ kiểm soát khối u thuần túy sang cân bằng giữa giảm triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống.

III. Quản lý theo bậc của đa chuyên khoa và quyết định giai đoạn cuối

Trong quá trình bệnh tiến triển, bệnh nhân đã trải qua nhiều giai đoạn then chốt, bao gồm chẩn đoán và điều trị ban đầu, điều trị đa phác đồ sau tái phát và lựa chọn điều trị giai đoạn cuối. Đối mặt với một loại giải phẫu bệnh hiếm, tiến triển nhanh và các lựa chọn hạn chế ở các phác đồ muộn, nhóm đa chuyên khoa — tập hợp Trung tâm ung thư vú, Giải phẫu bệnh, Trung tâm xạ trị, Trung tâm nghiên cứu, Chẩn đoán hình ảnh, Y học hạt nhân và Dược lâm sàng — đã đánh giá toàn diện đặc điểm bệnh, đáp ứng điều trị và khả năng điều trị tiếp theo ở các giai đoạn khác nhau của bệnh nhân.

Những thay đổi giải phẫu bệnh sau tái phát: chẩn đoán ban đầu còn có thể định hướng điều trị tiếp theo không?

Bảng 1: Kết quả xét nghiệm giải phẫu bệnh và phân tử tại các thời điểm khác nhau

★ Phát hiện cốt lõi:

Giải phẫu bệnh của bệnh nhân ở các giai đoạn khác nhau cho thấy những thay đổi linh động về thành phần khối u và biểu hiện thụ thể. Khi chẩn đoán ban đầu có kiểu hình thái hỗn hợp, còn sau tái phát thành phần SCNEC độ ác cao chiếm ưu thế, gợi ý khả năng thay đổi kiểu hình trong quá trình bệnh tiến triển.

★ Lưu ý lâm sàng:

Đối với bệnh nhân mắc NECB hỗn hợp, cần lặp lại đánh giá giải phẫu bệnh và phân tử sau tái phát; các kế hoạch điều trị tiếp theo không được dựa hoàn toàn vào mẫu bệnh phẩm ban đầu. Đặc biệt khi bệnh tiến triển nhanh hoặc đáp ứng điều trị không đạt kỳ vọng, sinh thiết lại giúp làm rõ đặc điểm hiện tại của khối u và tạo cơ sở cho việc lựa chọn điều trị tiếp theo.

Sau khi xác định nhiều đích tiềm năng, tại sao vẫn khó chuyển hóa chúng thành lợi ích điều trị?

Nhiều lần sinh thiết trong ca này cho thấy những thay đổi linh động về biểu hiện PD-L1, TROP2 và SSTR. Xét nghiệm năm 2024 cho thấy PD-L1 CPS=25, gợi ý một cửa sổ tiềm năng cho lợi ích của liệu pháp miễn dịch, nhưng điều trị tiếp theo không đạt được thuyên giảm bền vững. PET-DOTATATE toàn thân cho thấy dương tính SSTR lan rộng, cung cấp một hướng tiềm năng cho PRRT, nhưng bằng chứng về hiệu quả ở NEC độ ác cao còn hạn chế. Biểu hiện TROP2 của bệnh nhân thấp (5 %), điều này có thể ảnh hưởng đến lợi ích của thuốc ADC nhắm trúng TROP2.

In addition, the DLL3-targeting drug Tarlatamab has shown some efficacy in heavily pretreated SCLC patients (DeLLPHI-301 study ORR 40%[1]), but its value in NECB is not yet clear. The CheckMate 032 study suggested that in SCLC, PD-L1 expression cannot effectively predict immunotherapy benefit[2], which also suggests that high PD-L1 expression does not necessarily mean the patient will benefit from immunotherapy.

Do đó, đối với những khối u hiếm gặp và rất không đồng nhất như vậy, nhóm đa chuyên khoa cần kết hợp kết quả xét nghiệm phân tử, đặc điểm bệnh, bằng chứng điều trị và tình trạng chung của bệnh nhân để đánh giá liệu các đích tiềm năng có thể thực sự chuyển hóa thành cơ hội điều trị hay không.

Kết quả độ nhạy thuốc của organoid có thể định hướng lựa chọn điều trị ở các phác đồ muộn không?

Ở giai đoạn phác đồ thứ năm, ca bệnh này đã tham chiếu kết quả xét nghiệm độ nhạy thuốc của organoid khối u của bệnh nhân để lựa chọn eribulin mesylate dạng tiêm. Xét nghiệm in vitro gợi ý rằng eribulin mesylate dạng tiêm và phác đồ EC có tác dụng ức chế nhất định đối với khối u; sau khi áp dụng lâm sàng, sự tiến triển khối u của bệnh nhân được kiểm soát trong thời gian ngắn, nhưng sau đó bệnh vẫn tiến triển.

Độ nhạy thuốc của organoid khối u có thể cung cấp tham chiếu cho việc lựa chọn phác đồ ở các phác đồ muộn, nhưng kết quả xét nghiệm in vitro không tương đương với hiệu quả điều trị thực tế in vivo. Organoid chỉ có thể quan sát đáp ứng của thuốc tác động trực tiếp lên tế bào u, và không thể tái hiện tình trạng thực của bệnh nhân, chẳng hạn như tình trạng miễn dịch, nhiễm trùng đồng thời và khả năng tạo máu của tủy xương suy giảm sau nhiều vòng hóa trị — những thực tế phức tạp in vivo. Do đó, chỉ riêng kết quả organoid không thể quyết định phác đồ điều trị.

Sau nhiều phác đồ điều trị, làm thế nào để đánh giá lại lợi ích điều trị?

Để làm rõ tiền sử điều trị tiên tiến của bệnh nhân, nhóm đa chuyên khoa đã sắp xếp các phác đồ điều trị theo các phác đồ chống ung thư hệ thống. Chỉ hóa trị toàn thân, liệu pháp nội tiết, liệu pháp nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch nhận được ở giai đoạn tiến xa mới được tính là các phác đồ điều trị hệ thống tiên tiến; xạ trị tại chỗ, các thủ thuật can thiệp và chăm sóc hỗ trợ triệu chứng không được tính; và các điều trị ở giai đoạn bổ trợ triệt căn sau mổ không được tính vào chuỗi phác đồ điều trị tiên tiến.

Bảng 2: Các phác đồ điều trị tiên tiến đầy đủ của bệnh nhân

Khi số phác đồ điều trị tăng lên, bệnh nhân đã trải qua việc thử nghiệm nhiều phương thức điều trị, nhưng bệnh vẫn tiếp tục tiến triển. Sau khi bước vào giai đoạn phác đồ muộn, câu hỏi mà nhóm đa chuyên khoa tập trung không còn chỉ là «liệu còn thuốc nào để chọn», mà quan trọng hơn là liệu một kế hoạch điều trị mới có thể mang lại lợi ích thực sự hay không, và liệu bệnh nhân còn nền tảng để tiếp tục điều trị hay không.

Giai đoạn cuối: tiếp tục tìm kiếm cơ hội điều trị, hay điều chỉnh mục tiêu chăm sóc?

At the end-stage MDT in July 2025, all theoretical candidates were systematically reviewed: ADC (SG/SKB264, ASCENT study), multi-target TKI (cabozantinib, CABINET study)[3], DLL3 bispecific antibody (Tarlatamab, DeLLPHI-301), and HRAS inhibitor (tipifarnib, AIM-HN study).

However, no regimen could offer a clinically meaningful probability of benefit within a reasonable toxicity range. The patient's physiological reserve had fallen below the minimum safety threshold for any cytotoxic or targeted therapy: recurrent grade IV myelosuppression, uncontrolled multi-drug-resistant infection, cachexia, and ECOG 2-3. The 2011 international consensus by Fearon et al. defines refractory cachexia as increased catabolism, resistance to antitumor treatment, and expected survival of less than 3 months[7].

According to the principles of non-maleficence and beneficence in medical ethics, the certainty of harm from continuing antitumor treatment is far higher than the uncertainty of benefit[8]. ASCO guidelines recommend that palliative care be introduced within 8 weeks of diagnosis in patients with advanced cancer[9]. In this case, while the patient was conscious, a family meeting jointly decided to stop antitumor treatment and transition to palliative care.

IV. Những bài học lâm sàng

Trong ca bệnh này, việc quản lý đối mặt với nhiều thách thức bao gồm tính không đồng nhất về giải phẫu bệnh, các lựa chọn điều trị hạn chế và tình trạng kháng thuốc đa phác đồ. Khi chẩn đoán ban đầu, bệnh nhân có thành phần hỗn hợp của ung thư biểu mô Luminal và thần kinh nội tiết, và sau khi bệnh tiến triển, khối u dần trở thành chủ yếu là ung thư thần kinh nội tiết độ ác cao, gợi ý rằng khối u có thể trải qua thay đổi kiểu hình dưới áp lực điều trị. Do đó, đối với bệnh nhân mắc NECB hỗn hợp, khi bệnh tái phát hoặc đáp ứng điều trị không đạt kỳ vọng, cần sinh thiết lại và xét nghiệm phân tử kịp thời, thay vì xây dựng các kế hoạch tiếp theo hoàn toàn dựa trên giải phẫu bệnh ban đầu. Đồng thời, nhiều xét nghiệm trong ca này đã xác định các dấu ấn liên quan đến điều trị tiềm năng như PD-L1, TROP2 và SSTR, nhưng biểu hiện đích không chuyển hóa hoàn toàn thành cơ hội điều trị hiệu quả, gợi ý rằng điều trị chính xác cho các khối u hiếm gặp giai đoạn tiến xa không chỉ cần tìm ra đích mà còn cần phán đoán toàn diện kết hợp loại bệnh, cơ sở bằng chứng và tính sẵn có của thuốc. Ngoài ra, độ nhạy thuốc của organoid có thể cung cấp tham chiếu hỗ trợ cho việc lựa chọn điều trị ở các phác đồ muộn, nhưng không thể mô phỏng hoàn toàn tình trạng miễn dịch in vivo của bệnh nhân, các yếu tố nhiễm trùng và những thay đổi sinh lý toàn thể sau điều trị, và kết quả xét nghiệm vẫn cần được diễn giải trong bối cảnh lâm sàng.

Khi bệnh bước vào giai đoạn điều trị đa phác đồ, tiêu điểm của quyết định đa chuyên khoa cũng dần chuyển từ «tìm thêm các lựa chọn điều trị» sang «đánh giá lợi ích điều trị». Mặc dù bệnh nhân vẫn còn về mặt lý thuyết các lựa chọn điều trị khả dụng, nhưng sau nhiều phác đồ điều trị, bệnh nhân đã phát triển suy tủy nặng, nhiễm trùng, suy mòn và suy giảm thể trạng, và điều trị chống ung thư thêm khó có khả năng đạt được lợi ích rõ ràng. Sau đánh giá toàn diện của nhóm đa chuyên khoa và trao đổi đầy đủ với bệnh nhân cùng gia đình, quyết định cuối cùng là ngừng điều trị chống ung thư và chuyển sang giai đoạn chăm sóc giảm nhẹ. Ca bệnh này gợi ý rằng việc quản lý các khối u hiếm gặp giai đoạn tiến xa không chỉ cần chú ý đến thuốc mới, đích mới và công nghệ mới, mà còn cần điều chỉnh linh hoạt mục tiêu chăm sóc ở các giai đoạn khác nhau của bệnh; khi rủi ro điều trị dần vượt quá lợi ích tiềm năng, chăm sóc hỗ trợ tập trung vào kiểm soát triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống cũng là một thành phần quan trọng không kém của y học chính xác.

Bình luận chuyên gia

GS. Bai Li

Chủ tịch Hội đồng học thuật và Chủ tịch Hội đồng đạo đức, Bệnh viện Ung thư Arion Bắc Kinh; thành viên Ủy ban Quốc tế về các Khối u Khó; trước đây thuộc Khoa Ung thư Nội, Trung tâm Y tế số 1 của Bệnh viện Trung ương Quân Giải phóng Nhân dân Trung Quốc; bác sĩ chuyên khoa chính và giáo sư.

Đây là một ca quản lý toàn diện chất lượng cao đối với một khối u hiếm gặp, với những điểm mạnh đáng chú ý trong toàn bộ quỹ đạo tiến triển bệnh, quản lý theo bậc của đa chuyên khoa và quyết định chăm sóc giảm nhẹ hợp lý ở giai đoạn cuối. Những bài học chính tập trung vào bốn khía cạnh — điều trị bổ trợ sớm cho các u nguy cơ cao, lựa chọn phác đồ sau tái phát, sử dụng hợp lý organoid và thời điểm chăm sóc giảm nhẹ sớm hơn — và mang giá trị cảnh báo và tham chiếu tốt cho thực hành lâm sàng.

Mặc dù SCNEC phát sinh ở vú ít gặp, nhưng ngoài SCLC, nó có thể xuất hiện ở mọi cơ quan và mô trong cơ thể và gặp trên lâm sàng. ORR phác đồ đầu tay của SCLC cao, đạt 70 % trở lên, nhưng một khi thất bại, ORR phác đồ thứ hai giảm mạnh; đặc biệt, ở SCLC kháng platinum, ORR phác đồ thứ hai với bất kỳ thuốc hóa trị nào chỉ là 5 %–15 %, và ngay cả tái phát nhạy platinum cũng chỉ 20 %–30 %. Cơ chế kháng thuốc chia thành năm mức: tính dẻo phân tử nội tại của tế bào u, kháng thuốc biểu sinh, tế bào gốc u, vi môi trường và tổn thương liên quan đến điều trị ở vật chủ.

Về tính dẻo kiểu hình tế bào, bệnh nhân này cho thấy sự trôi dạt kiểu hình do áp lực điều trị: thành phần ung thư biểu mô ống chiếm 20 % ở tổn thương nguyên phát biến mất hoàn toàn sau tái phát, thay bằng một dòng vô tính NEC tế bào nhỏ thuần. Tình trạng kháng hóa trị qua trung gian biểu sinh (chủ yếu là đột biến không thuộc bộ gen) — như sự im lặng biểu sinh của SLFN11, phân tử then chốt cho hiệu quả của thuốc ức chế platinum/topoisomerase — và sự methyl hóa promoter qua trung gian EZH2, biến đổi histone, tái lập trình phiên mã và tăng điều hòa số lượng lớn gen kháng thuốc có thể được kiểm chứng trên lý thuyết cơ bản hoặc nghiên cứu tiền lâm sàng, nhưng rất khó phát hiện trực tiếp các điểm thúc đẩy kháng thuốc bằng NGS. Tế bào gốc u và thải trừ thuốc qua MDR1/MRP từ lâu đã được coi là nguyên nhân chính của kháng hóa trị. Ở SCNEC, vi môi trường miễn dịch nói chung là một «khối u lạnh»; ngay cả khi PD-L1 dương tính, gánh nặng đột biến u toàn thể rất không đồng nhất; có sự xâm nhập ồ ạt của MDSC, Treg và đại thực bào liên quan đến u, tế bào T khó xâm nhập, PD-L1 không thể dự đoán ổn định lợi ích miễn dịch, và tỷ lệ đáp ứng của ICI đơn trị ở các phác đồ muộn cực kỳ thấp.

SCNEC ngoài phổi (EP-SCNEC, chẳng hạn có nguồn gốc từ vú, cổ tử cung, tiêu hóa và sinh dục-tiết niệu) có hiệu quả kém hơn SCLC nguyên phát ở phổi. Lý do là dù hình thái giải phẫu bệnh rất giống nhau, nhưng nguồn gốc phân tử, đặc điểm bộ gen và đáp ứng hóa trị khác biệt đáng kể. Về mặt sinh học, nền tảng các yếu tố thúc đẩy bộ gen khác nhau: SCLC phổi có tình trạng bất hoạt kép gần như đặc trưng TP53 + RB1, còn ở EP-SCNEC tỷ lệ bất hoạt kép TP53/RB1 giảm, với nhiều khuếch đại HRAS, KRAS, PIK3CA và MYC hơn, và sự khác biệt bộ gen giữa các cơ quan nguồn gốc khác nhau là cực kỳ lớn, với tính không đồng nhất phân tử cao hơn nhiều so với SCLC phổi. Cơ sở phân tử của đáp ứng với platinum không đồng nhất, và một số khối u vốn không nhạy cảm với platinum. Ca NECB vú này cho thấy các đột biến soma TP53 và HRAS cùng khuếch đại MYC, đây là những đặc điểm điển hình của NEC ngoài phổi. Tính không đồng nhất của vi môi trường miễn dịch mạnh hơn: lợi ích kết hợp miễn dịch của SCLC phổi được thiết lập bởi IMpower133 không thể chuyển trực tiếp sang EP-SCNEC; các nghiên cứu hồi cứu cho thấy ở EP-NEC, platinum + atezolizumab chỉ cải thiện ORR, không có lợi ích đáng kể về PFS hay OS; tính sinh miễn dịch của các cơ quan nguồn gốc khác nhau khác biệt rất lớn, và thiếu một dấu ấn thống nhất về lợi ích miễn dịch.

Từ góc độ thực tế lâm sàng, việc điều trị SCNEC ngoài phổi đang ở trong một hoang mạc bằng chứng — không có nghiên cứu lớn pha III nào, tất cả đều là hồi cứu hoặc báo cáo ca bệnh, và trên lâm sàng chỉ có thể sao chép các phác đồ của SCLC, đây là sự ngoại suy giữa các khối u mà không có kiểm chứng đầy đủ.

Thiếu sót trong phần thảo luận của ca này là điều trị bổ trợ sớm có một khoảng trống: bệnh nhân ở giai đoạn pT2N0 nhưng có xâm lấn cơ vân, xâm lấn quanh thần kinh và Ki-67 lên tới 80 %, thuộc nhóm nguy cơ cực cao (có lẽ việc phân giai đoạn SCNEC xuất hiện ở vú không nên theo cách phân giai đoạn ung thư biểu mô ống hay xâm lấn của vú), và chỉ được dùng 3 chu kỳ EP trước khi ngừng do suy tủy — phác đồ bổ trợ không đầy đủ là lý do quan trọng khiến DFS chỉ 2 tháng. Việc lựa chọn phác đồ sau tái phát ở phác đồ đầu tay mang yếu tố thử-và-sai: sau tái phát khối u đã chủ yếu là SCNEC thuần, nhưng vẫn chọn liệu pháp nội tiết kiểu Luminal + thuốc ức chế CDK4/6, với PFS chỉ 3 tháng và lợi ích hạn chế. Đã có sự sử dụng sai độ nhạy thuốc của organoid: dù bài viết chỉ ra hạn chế của mô hình in vitro, điều trị phác đồ thứ năm vẫn dựa nhiều vào kết quả độ nhạy thuốc của organoid để chọn eribulin mesylate dạng tiêm, mà không cân nhắc đầy đủ nhiễm trùng in vivo, cạn kiệt tủy xương và tăng sinh do MYC/HRAS thúc đẩy, nên có độ nhạy in vitro nhưng tiến triển in vivo nhanh.

Bất chấp những thiếu sót trong điều trị, chính việc phân tích và thảo luận sâu sắc về loại ung thư vú hiếm gặp này đã mang lại cho chúng ta kinh nghiệm quý giá, cung cấp thông tin lâm sàng có thể tham chiếu cho những bệnh nhân tương tự trong thực hành sau này.

GS. Sun Min

Giám đốc y khoa, Bệnh viện Ung thư Arion Bắc Kinh.

Từ «chúng ta có thể làm gì» đến «chúng ta nên làm gì». Trong thời gian nội trú, giám đốc chương trình của tôi từng nói: «Nhiều năm trước, chúng ta tự hỏi: chúng ta có thể làm gì? Ngày nay, chúng ta tự hỏi: chúng ta nên làm gì?». Khi y học phát triển, sức nặng của câu nói này ngày càng rõ. Trước đây, khi đối mặt với những khối u khó, chúng ta thường bị hạn chế bởi phương tiện điều trị; ngày nay, khi thuốc mới, đích mới và công nghệ mới không ngừng xuất hiện, chúng ta càng cần phán đoán: những lựa chọn nào thực sự đáng để thực hiện cho bệnh nhân đang ở trước mặt chúng ta?

Ca ung thư thần kinh nội tiết tế bào nhỏ hiếm gặp ở vú này trình bày sinh động sự phức tạp của những quyết định như vậy. Thành phần ung thư biểu mô tế bào nhỏ chiếm 80 % khi chẩn đoán ban đầu gợi ý rằng điều trị cần tập trung vào thành phần hung hãn chi phối diễn tiến. Các lần sinh thiết lặp lại sau đó, xét nghiệm phân tử và độ nhạy thuốc của organoid phản ánh nỗ lực của nhóm trong việc tiếp tục tìm kiếm cơ hội khi bằng chứng còn hạn chế. Tuy nhiên, các hướng đích do xét nghiệm tìm ra, độ nhạy quan sát được in vitro và kinh nghiệm thành công ở các loại u khác đều cần được kết hợp với bối cảnh giải phẫu bệnh và tình trạng thể chất của bệnh nhân để đánh giá giá trị thực sự của chúng. Khi bệnh tiếp tục tiến triển và độc tính nặng tái diễn, mỗi lần thay đổi phác đồ đòi hỏi cân nhắc lại lợi ích, chi phí và nguyện vọng của bệnh nhân.

In observing the management of this case, another commendable detail is that the MDT team, while carrying out the main antitumor treatment, integrated nutritional support, acupuncture and traditional Chinese medicine intervention into whole-course care, striving to relieve suffering and maintain the patient's quality of life. This aligns with the concept of modern integrative oncology — patient-centred, within an evidence-based framework, combining appropriate adjunctive interventions with conventional oncology treatment to respond to the patient's physical and psychological needs throughout the disease course[10].

The key to such integration lies in selecting measures for specific symptoms according to the evidence, safety and patient preference of each measure, and continuously evaluating actual effects. For example, the joint SIO and ASCO guidelines have included acupuncture in the recommended management of some cancer-related pain[11]. For this case, nutrition, symptoms and quality of life were always given attention, giving "what should we do" a more positive and complete meaning: at every stage of striving to control the disease, helping the patient eat, suffer less and retain the ability to carry on daily life as much as possible.

Khi tình trạng diễn biến, việc nhóm đa chuyên khoa điều chỉnh trọng tâm chăm sóc sang chăm sóc giảm nhẹ, cùng với bệnh nhân và gia đình, đã trở thành sự tiếp nối của triết lý chăm sóc toàn diện này. Đối với một bệnh nhân 42 tuổi, quyết định như vậy đặc biệt khó khăn, đòi hỏi phán đoán y khoa đầy đủ và cả việc lắng nghe cẩn thận những kỳ vọng của chính bệnh nhân về thời gian còn lại. Cường độ điều trị chống ung thư có thể được điều chỉnh, nhưng sự chăm sóc dành cho bệnh nhân phải luôn tiếp diễn.

Tiến bộ y học mang lại cho chúng ta ngày càng nhiều «điều chúng ta có thể làm», và phán đoán y khoa giúp chúng ta chọn «điều chúng ta nên làm» cho bệnh nhân này. Trong đó có cả những cơ hội điều trị đáng theo đuổi và từng ngày đáng được gìn giữ cẩn thận.