De la résistance multi-lignes à la réponse métabolique complète : CAR-T CD19 autologue LM101 guidé par EMD chez une femme de 68 ans atteinte d'un lymphome diffus à grandes cellules B CD5-positif à haut risque

Cet article est une analyse de cas éducative et anonymisée. Il décrit l'évolution clinique d'un patient pris en charge au Beijing Arion Cancer Hospital et reflète l'approche de l'équipe en matière de décision pluridisciplinaire au fil de plusieurs lignes de traitement. Il ne constitue pas un avis médical et ne garantit pas les résultats d'autres patients. Les décisions thérapeutiques doivent être individualisées par des médecins qualifiés.

Introduction du cas

Ce numéro présente une femme de 68 ans atteinte au diagnostic initial d'un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) CD5-positif de sous-type germinal (GCB), de stade IVB et d'IPI 5 à haut risque. Elle avait déjà reçu un traitement systémique de deuxième ligne dans un autre hôpital, mais la maladie a continué de progresser, avec une charge tumorale corporelle élevée et une atteinte ganglionnaire fusionnée multi-organes étendue, laissant les options thérapeutiques conventionnelles très limitées. Après une évaluation EMD complète des caractéristiques pathologiques, de la réponse aux traitements antérieurs, de la charge tumorale et de la tolérance au traitement, la patiente a été incluse dans l'essai clinique de thérapie cellulaire CAR-T CD19 autologue LM101. Un mois après la perfusion de CAR-T, les principales lésions abdominales ont obtenu une réponse métabolique complète et la lésion de la paroi thoracique a montré une nette diminution du métabolisme, avec une évaluation globale de la réponse en réponse partielle (PR). Ce cas démontre pleinement la valeur centrale de la collaboration de l'équipe EMD dans la sélection, la réalisation et l'évaluation précoce de l'efficacité de la thérapie CAR-T, et interprète les avantages cliniques et la gestion de la sécurité de l'immunothérapie cellulaire dans cette population réfractaire à la lumière du dernier consensus d'experts national.

I. Aperçu du cas

1. Données initiales

La patiente, une femme de 68 ans, a consulté en janvier 2025 pour une douleur sourde persistante de l'étage abdominal supérieur et de multiples ganglions superficiels augmentés de volume. La biopsie ganglionnaire a confirmé un DLBCL CD5-positif, stade clinique IVB. Elle a obtenu une rémission complète (CR) après une immunochimiothérapie standard de première ligne, puis a développé une rechute extranodale pendant le traitement d'entretien. Une chimiothérapie de deuxième ligne associée à un anticorps bispécifique CD20/CD3 a été administrée, mais la maladie a continué de progresser après 3 cycles, avec douleurs abdominales, mauvaise prise alimentaire et dégradation de l'état nutritionnel. Elle a donc été adressée au Beijing Arion Cancer Hospital pour poursuivre le traitement.

2. Défis principaux

2.1 Le dilemme du risque élevé de la biologie de la maladie. La positivité CD5, le sous-type GCB avec double expression MYC/BCL2, un Ki-67 atteignant 90 %, associés à un âge avancé, un stade IVB et une atteinte extranodale multiple, ainsi qu'une progression rapide après une chimiothérapie multi-lignes — tout indique une maladie agressive avec un risque élevé de résistance aux médicaments. Le traitement de rattrapage antérieur et les conjugués anticorps-médicament (ADC) conventionnels ou les anticorps bispécifiques en monothérapie ont montré une efficacité limitée, et le bénéfice de la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (auto-HSCT) était également limité, si bien que le traitement ultérieur posait un défi majeur.

2.2 Le conflit entre la tolérance au traitement et la charge tumorale élevée. La patiente était âgée et avait reçu de multiples cycles de traitement, avec une réserve médullaire et un état nutritionnel réduits ; en même temps, elle présentait des ganglions fusionnés étendus et des lésions extranodales. Un traitement de rattrapage intensif pourrait augmenter davantage les risques de myélosuppression, d'infection et de toxicité organique. Comment contrôler la maladie tout en équilibrant la tolérance au traitement est donc devenu le principal défi de ce cas.

II. Modèle EMD : élaboration d'un plan de traitement personnalisé

2.1 Départements EMD principaux

L'EMD comprenait le Centre de lymphomes, le Centre de thérapie cellulaire, l'Anatomopathologie, le Centre d'imagerie (radiologie diagnostique, échographie et médecine nucléaire), la Médecine intensive, la Neurologie et la Pharmacie clinique. Centré sur la stratification pathologique, la charge tumorale, la fabrication cellulaire, le contrôle de la toxicité de la lymphodéplétion et la gestion de bout en bout des réactions indésirables liées à la perfusion, un plan de traitement a été élaboré par une évaluation multidimensionnelle.

2.2 Trois options candidates : avantages, inconvénients et débat interdisciplinaire

Option A : immunochimiothérapie intensive de troisième ligne (Pola-GemOx/BR).

Bénéfice théorique : l'ADC polatuzumab védotine associé à la chimiothérapie présente un certain taux de réponse dans le DLBCL récidivant et peut réduire une partie de la charge tumorale à court terme.

Risques principaux et préoccupations interdisciplinaires :

Évaluation du Centre de lymphomes : avec une forte expression BCL2/MYC et une positivité CD5, le taux de réponse objective (ORR) de l'ADC associé à la chimiothérapie dans ce sous-type récidivant/réfractaire n'est que de 40 %–55 %, avec un faible taux de rémission profonde et une durée de réponse limitée. La patiente avait déjà reçu plusieurs lignes de chimiothérapie avec une réserve médullaire faible ; une chimiothérapie intensive induit facilement une neutropénie sévère et augmente le risque d'infection, et le risque de décès lié à l'infection est nettement plus élevé chez les patients âgés.

Retour de la médecine nucléaire : la patiente présentait une charge extrêmement importante de ganglions abdominaux fusionnés, et il existait un risque de progression par envahissement d'organes extranodaux pendant la période d'attente.

Complément de la pharmacie clinique : après une chimiothérapie antérieure par oxaliplatine et gemcitabine, la patiente avait présenté des réactions indésirables liées ; poursuivre la chimiothérapie ajouterait une toxicité neurologique, hépatique et rénale cumulative, laissant peu de marge pour la poursuite du traitement.

Conclusion de l'EMD : non recommandé pour l'instant — bénéfice faible et risque de sécurité excessivement élevé ; réservé uniquement comme solution palliative de secours après échec de la CAR-T.

Option B : traitement de transition par auto-HSCT.

Bénéfice théorique : une chimiothérapie myéloablative à haute dose avec support de cellules souches peut éliminer transitoirement les cellules tumorales circulantes.

Risques principaux et préoccupations interdisciplinaires :

Selon le consensus 2026 sur le DLBCL CD5+, chez les patients CD5-positifs à rechutes multiples, la survie sans progression médiane après greffe n'est que de 4,9 mois, sans bénéfice de survie à long terme.

Évaluation de la médecine intensive : compte tenu des lésions importantes de la paroi thoracique et de l'abdomen, une chimiothérapie de transition de haute intensité pour réduire la masse serait nécessaire avant la greffe, ce qui présente un seuil de tolérance élevé, et les patients âgés peuvent avoir du mal à supporter la toxicité liée au conditionnement.

Note du Centre de thérapie cellulaire : après de multiples cycles de chimiothérapie antérieurs, le taux de réussite de la mobilisation des cellules souches diminue considérablement, et il est difficile d'obtenir suffisamment de cellules souches par aphérèse, ce qui rend la faisabilité de la greffe faible.

Conclusion de l'EMD : compte tenu de l'état physique et de la situation économique de la patiente, ce n'est pas l'option de première ligne préférée.

Option C : inclusion dans l'essai clinique de thérapie cellulaire CAR-T CD19 autologue LM101 (consensus final).

Preuves et bénéfice : les recommandations préconisent clairement de prioriser les essais cliniques de CAR-T pour le DLBCL CD5+ récidivant/réfractaire, avec une survie globale à 5 ans pouvant atteindre 42,6 %, et le potentiel d'éliminer à la fois les lésions ganglionnaires et extranodales indépendamment des voies de résistance à la chimiothérapie.

Anatomopathologie : le DLBCL CD5+ est sujet à l'échappement immunitaire ; dans ce cas, le service d'anatomopathologie de l'hôpital a réexaminé et confirmé l'expression continue des cibles CD19 aucun syndrome de neurotoxicité associée aux cellules à effet immunitaire (ICANS) CD20, répondant aux critères de phénotypage immunitaire pour l'inclusion dans l'essai de CAR-T LM101 ciblant CD19.

Centre de thérapie cellulaire : l'atelier GMP permet une fabrication cellulaire immédiate, réduisant la perte liée à la chaîne du froid et préservant la viabilité des cellules CAR-T ; l'aphérèse, la lymphodéplétion et la perfusion sont standardisées séquentiellement, réduisant les risques liés au processus. Le schéma de lymphodéplétion FC est relativement peu toxique et nettement moins intense qu'un conditionnement de greffe, et est tolérable chez une patiente âgée de ECOG 1. Les cellules CAR-T peuvent produire une nette inhibition du métabolisme tumoral dans les 2 à 4 semaines suivant la perfusion, avec un potentiel de rémission rapide pour les ganglions abdominaux fusionnés de charge ultra-élevée de ce cas. Tous les risques potentiels et les plans de prise en charge associés avaient été préparés, avec une surveillance initiée dès après la perfusion.

Médecine intensive : après la perfusion, surveiller étroitement la numération sanguine, les cytokines inflammatoires et d'autres indicateurs ; établir les voies d' syndrome de libération de cytokines (CRS), syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS), la neutropénie et la baisse du niveau de conscience, et déclencher sans délai le circuit d'urgence en cas de réaction indésirable de grade 3 ou supérieur.

III. La clé de la percée : mise en œuvre standardisée de la CAR-T sur tout le parcours et gestion dynamique de la toxicité

1. Analyse des points techniques clés

1.1 Prélèvement de lymphocytes circulants. Lors du prélèvement, le sang de la patiente a été mis en circulation extracorporelle et les lymphocytes — principalement des cellules T — ont été séparés par centrifugation, les composants restants du sang étant réinfusés à la patiente. Une surveillance ECG a été maintenue tout au long, avec une supplémentation calcique fractionnée pour prévenir l'hypocalcémie ; le déroulement a été simple, sans réaction indésirable. Après le prélèvement, le spécimen a été transporté immédiatement vers l'atelier cellulaire GMP dans des conditions strictes de stérilité et de chaîne du froid à température constante, afin d'éviter toute perte de viabilité cellulaire.

1.2 Points clés de la lymphodéplétion. La patiente était âgée et présentait d'autres maladies chroniques, si bien que le protocole FC (fludarabine + cyclophosphamide) a demandé une hydratation suffisante pour prévenir la cystite hémorragique, associée à des médicaments hépatoprotecteurs et gastroprotecteurs simultanés et à une surveillance dynamique de la numération sanguine, de la créatinine et des électrolytes.

Tolérance du conditionnement : la patiente n'a ressenti qu'une fatigue légère et une légère diminution de l'appétit ; le taux quotidien de lymphocytes a baissé progressivement, épurant avec succès les lymphocytes innées de l'organisme et créant un microenvironnement immunitaire « vide » permettant aux cellules CAR-T de survivre et de s'étendre davantage in vivo.

1.3 Protocole de perfusion de cellules CAR-T. Le produit de cellules CAR-T libéré après contrôle qualité a été perfusé rapidement par voie veineuse via un set de perfusion sans filtre, avec surveillance ECG continue. Trente minutes avant la perfusion, un anti-inflammatoire non stéroïdien a été administré à visée prophylactique pour réduire le risque d'allergie à la perfusion. Les constantes de la patiente sont restées stables tout au long, sans réaction indésirable liée à la perfusion, et elle a été étroitement surveillée dans le service en flux laminaire.

1.4 Gestion hiérarchique de la toxicité dans les deux semaines suivant la perfusion. Selon la norme de gestion de la gravité des réactions indésirables de la CAR-T, les constantes vitales de base de la patiente, température, pression artérielle, saturation en oxygène et level de conscience, l'équilibre hydrosodé et l'état neurologique ont été surveillés quotidiennement, avec une attention particulière portée à la numération sanguine, à la CRP, à la procalcitonine et aux cytokines. Du jour 0 au jour 14 après la perfusion, la patiente n'a ressenti qu'une fatigue légère et des douleurs lombaires-abdominales transitoires, sans fièvre, ni hypotension, ni hypoxémie, et aucune toxicité neurologique telle que céphalées, tremblements, somnolence, aphasie ou convulsions ; les cytokines inflammatoires sont restées dans les limites normales tout au long, sans CRS ni ICANS de quelque grade que ce soit, un résultat thérapeutique de faible toxicité. Du 4e au 10e jour après la perfusion, la patiente a développé grade IV neutropenia (ANC < 0.5 × 10⁹/L), sans baisse sévère des plaquettes ni de l'hémoglobine. Les indicateurs d'infection, procalcitonine, protéine C réactive et hémocultures, sont restés négatifs tout au long, sans fièvre ni infection d'aucun système. La discussion EMD a considéré cette myélosuppression comme une réaction après la chimiothérapie de lymphodéplétion et, avec une thérapie anti-infective prophylactique, un environnement renforcé et des soins bucco-périnéaux renforcés, les granulocytes propres de la patiente ont récupéré progressivement et stablement sans complication infectieuse. Le foie, les reins, les enzymes myocardiques et les électrolytes sont restés stables tout au long, la pression artérielle a bien été contrôlée, et il n'y a eu aucun dommage d'organe lié à la chimiothérapie et à la thérapie cellulaire combinées. La patiente a été sortie sans incident deux semaines après la perfusion.

2. Évaluation hiérarchique de l'efficacité par TEP-CT à un mois après la perfusion et statut à court terme

Évaluation de l'efficacité, réponse métabolique complète des lésions abdominales et réponse marquée de la lésion de la paroi thoracique. Une TEP-CT de contrôle un mois après la perfusion de CAR-T a montré une remarquable rémission des lésions abdominales de la patiente. Avant le traitement, de nombreux ganglions fusionnés augmentés de volume étaient visibles dans l'espace hépatogastrique, le mésentère et le rétropéritoine, avec un SUVmax allant jusqu'à 29,7 ; sur le contrôle, aucun ganglion augmenté de volume ni captation FDG anormale n'étaient visibles dans ces régions et les lésions abdominales ont atteint une réponse métabolique complète, CMR. Pour des lésions de forte charge ayant tout de même progressé après un traitement multi-lignes antérieur, cette rapide rémission métabolique indique que la patiente a bien répondu précocement à la CAR-T.

La lésion extranodale de la paroi thoracique droite a également montré une nette réponse métabolique. Avant le traitement, la masse de tissus mous de la paroi thoracique mesurait environ 3,3 cm de plus grand diamètre avec un SUVmax de 13,2 ; après traitement, bien que l'étendue de la lésion ait légèrement augmenté, la captation de FDG a nettement diminué, le SUVmax tombant à 6,0, indiquant une réduction significative de l'activité métabolique tumorale. Selon les critères de Lugano, il s'agissait d'une PR. Par comparaison avec les ganglions abdominaux, la lésion extranodale de la paroi thoracique montrait encore des résidus, suggérant des réponses possiblement hétérogènes parmi les lésions de sites différents, ce qui nécessite encore une suite dynamique.

Aucune progression certaine de la maladie n'a été vue dans l'aisselle droite ni dans la région annexa pelvienne. Un petit nodule métaboliquement actif a été vu dans l'aisselle droite, d'environ 0,5 cm de petit diamètre avec un SUVmax de 3,1, sans agrandissement progressif ni métabolisme accru observé jusqu'à présent ; une légère augmentation du métabolisme des tissus mous dans les régions annexes bilatérales n'a montré aucune progression claire par rapport à la référence et aucune nouvelle lésion pelvienne n'est apparue. En tenant compte des modifications des lésions de tout le corps, la réponse globale de la patiente un mois après la perfusion de CAR-T a été évaluée comme PR.

Au-delà du bénéfice d'imagerie, l'état clinique de la patiente s'est également amélioré. Après la perfusion, elle n'avait qu'une légère tenderesse de la paroi thoracique droite et aucun symptôme B tel que fièvre, sueurs nocturnes ou fatigue ; l'alimentation et les fonctions intestinales et vésicales sont revenues à la normale ; le poids a augmenté d'environ 3 kg en un mois ; et le score ECOG est resté à 1, lui permettant de mener ses activités quotidiennes de manière indépendante. La myélosuppression précédemment liée à la CAR-T avait récupéré, avec les numérations des trois lignées, la fonction hépatique et rénale et les marqueurs inflammatoires revenus progressivement à leurs niveaux de référence, et aucune lésion d'organe persistante liée au traitement.

IV. Enseignements cliniques à plusieurs niveaux tirés de ce cas

1. Enseignements sur le raisonnement diagnostique pour le sous-type DLBCL CD5+. Selon le consensus d'experts chinois, les patients présentant un IPI élevé au diagnostic initial et de multiples rechutes tirent un bénéfice limité de la chimiothérapie conventionnelle. Cette patiente a rechuté de manière extranodale peu de temps après la première ligne et a progressé sous traitement de rattrapage de deuxième ligne, ce qui indique une forte résistance thérapeutique. Face à des patients à haut risque similaires en pratique, la CAR-T et d'autres immunothérapies cellulaires doivent être évaluées précocement, afin d'éviter des traitements inefficaces répétés qui nuisent davantage aux réserves médullaires et organiques. Après la CAR-T dans ce cas, il y a eu une réponse différentielle — réponse métabolique complète des ganglions abdominaux profonds et PR de la lésion extranodale de la paroi thoracique — suggérant que des lésions de sites anatomiques différents peuvent avoir des caractéristiques de réponse différentes. Pour les lésions résiduelles après CAR-T, l'imagerie doit être évaluée dynamiquement et des stratégies locales ou combinées formulées selon l'évolution ultérieure de la maladie. La patiente avait 68 ans et avait reçu de multiples cycles de traitement antérieurs, et pourtant pendant la CAR-T elle n'a développé ni CRS ni ICANS, seulement une neutropénie de grade IV transitoire qui a récupéré — suggérant que pour les patients âgés avec un état général et une fonction organique acceptables, l'âge ne doit pas être le seul critère pour exclure la CAR-T.

2. Expérience de collaboration EMD dans l'administration de la thérapie CAR-T. Pour les patients atteints d'un DLBCL CD5+ réfractaire ou en rechute, le diagnostic et le typage moléculaire doivent être affinés par réexamen anatomopathologique et tests moléculaires nécessaires, tandis que l'atteinte du SNC et la maladie extranodale doivent être évaluées et l'expression de la cible CAR-T confirmée, afin de fournir une base aux décisions de traitement individualisé ultérieures. Avant le traitement, la charge tumorale corporelle doit être évaluée par TEP-CT, et les lésions cibles de différents sites doivent être évaluées régionalement avec des enregistrements de paramètres métaboliques, ce qui aide aussi à juger objectivement la réponse des différentes lésions après traitement et à identifier rapidement le risque de résidu local ou de progression. L'EMD doit pré-formuler des plans de surveillance et de prise en charge de la CRS, des ICANS et de la toxicité hématologique sévère, coordonnés par le Centre de thérapie cellulaire, la Médecine intensive et les services concernés, afin de parvenir à une identification précoce et une intervention opportune des réactions indésirables pendant le traitement.

3. Orientations d'optimisation des techniques de traitement antitumoral. Pour les patients atteints d'un DLBCL à forte charge tumorale, l'exploration future pourrait inclure une thérapie de transition ciblée ou par ADC de faible intensité avant l'aphérèse, afin de réduire la charge tumorale avant la perfusion de CAR-T et d'améliorer la réponse systémique. Pour les lésions extranodales résiduelles telles que celles de la paroi thoracique, de la peau et des tissus mous, une radiothérapie locale séquentielle après CAR-T pourrait être explorée afin de mieux contrôler les lésions résiduelles et de retarder la progression. En combinant le consensus pertinent et la recherche actuelle, l'utilisation combinée ou séquentielle d'un inhibiteur de BTK avec la CAR-T pourrait être davantage explorée, en visant à réduire le risque de rechute en bloquant la signalisation du récepteur des cellules B. Dans ce cas, les cellules tumorales exprimaient à la fois CD19 et CD20, de sorte que des stratégies de CAR-T à double cible CD19/CD20 pourraient également être explorées à l'avenir pour réduire le risque d'échappement lié à la perte d'une cible unique.

4. Questions cliniques non résolues et perspectives d'avenir. Une question de ce cas mérite encore un examen plus approfondi : pourquoi les ganglions abdominaux ont-ils obtenu une réponse métabolique complète chez cette patiente alors que la lésion de la paroi thoracique présentait encore un résidu partiel ? Une possibilité est que certaines lésions montrent une réponse retardée après CAR-T, et le degré de rémission peut être lié à l'expansion in vivo des CAR-T, au remodelage du microenvironnement tumoral et à l'infiltration des lésions. En outre, la participation de CD5 à l'immunosuppression du microenvironnement tumoral et son influence sur l'infiltration et la lyse des cellules CAR-T dans les lésions des tissus mous méritent également une étude plus approfondie. De plus, à mesure que les thérapies cellulaires telles que la CAR-T universelle, la CAR-NK et les anticorps bispécifiques engageurs de cellules T continuent de se développer, le modèle de traitement du DLBCL réfractaire/récidivant pourrait évoluer davantage vers une prise en charge de tout le parcours combinant thérapie cellulaire, thérapie ciblée et thérapie locale. L'exploration d'une thérapie ciblée contre des molécules clés telles que CD5 pourrait également fournir de nouvelles stratégies de traitement pour le DLBCL CD5+ à haut risque.

Commentaire d'expert

Pr Zhang Wei

Médecin-chef, professeur, directeur de thèse de master, Service d'hématologie, Hôpital de l'Union Médicale de Pékin (PUMCH).

Le DLBCL CD5+ survient souvent chez les patients âgés, avec une proportion plus élevée de femmes et un pronostic défavorable. Ces dernières années, les experts en lymphomes en Chine et à l'étranger ont étudié ses caractéristiques biologiques, constatant qu'il est majoritairement du sous-type MCD, avec des taux élevés d'atteinte médullaire et de rechute du SNC ; une thérapie intensive de première ligne est recommandée, et si elle est associée à X/Y, le meilleur choix est un inhibiteur de BTK. Cette patiente était une femme âgée avec une charge tumorale importante, une atteinte ganglionnaire et d'organes extranodaux, une progression dans l'année suivant la première ligne (résistance primaire) et une progression supplémentaire après la deuxième ligne. Lorsqu'elle est venue au Centre de lymphomes Arion, sa maladie présentait une atteinte systémique étendue avec un IPI à haut risque, et son état général montrait une condition physique nettement réduite après des chimiothérapies répétées et un mauvais état nutritionnel. Pour les patients atteints d'une résistance primaire en traitement de rattrapage de troisième ligne, le taux de guérison de l'immunochimiothérapie conventionnelle est inférieur à 15 %. La philosophie et la pratique de l'équipe EMD Arion consistant à prendre en charge tout le parcours du patient ont une fois de plus mis en évidence ses avantages dans la prise en charge de cette patiente. Le plan optimal formulé collectivement par les services d'imagerie, de nutrition et de radiothérapie a finalement décidé de procéder directement à la thérapie CAR-T, surmontant au maximum la résistance et améliorant le taux de guérison. Les cellules CAR-T autologues LM101 permettent une fabrication décentralisée — aucune cryopréservation n'est nécessaire, les lymphocytes sont fraîchement prélevés pour la préparation et réinjectés rapidement sans transition. Cela peut augmenter nettement la composante de type cellules souches des lymphocytes perfusés, réduire la fraction épuisée et améliorer l'expansion et la fonction de lyse. Cette patiente a suivi une CAR-T sans incident au Centre de lymphomes, sans CRS, ICANS, myélosuppression ni complication infectieuse évidente, avec une réduction significative de la charge tumorale un mois après la perfusion, avec le soutien continu de l'équipe EMD. Pendant le suivi, comme la patiente n'a pas atteint la CR, un traitement d'entretien par anticorps bispécifique ou nouvel inhibiteur de BTK pourrait être poursuivi pour éliminer la MRD et atteindre une CR durable. Il est espéré que la technologie de fabrication rapide et décentralisée de CAR-T sera traduite en application commerciale dès que possible, réduisant grandement les coûts de fabrication, abaissant le coût de la thérapie CAR-T et augmentant l'accessibilité de la thérapie cellulaire pour les patients chinois atteints de lymphome.