От резистентности к нескольким линиям к полному метаболическому ответу: аутологичная CAR-T CD19 LM101 под руководством МДК у женщины 68 лет с CD5-положительной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой высокого риска

Эта статья — обезличенный образовательный разбор случая. В ней описан клинический ход лечения одного пациента в Beijing Arion Cancer Hospital и отражён подход команды к принятию междисциплинарных решений на протяжении нескольких линий терапии. Это не медицинская рекомендация и не гарантия результатов для других пациентов. Решения о лечении должны индивидуализироваться квалифицированными врачами.

Описание случая

В этом выпуске рассматривается женщина 68 лет с выявленной при первичной диагностике CD5-положительной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой (DLBCL) герминального (GCB) подтипа, стадия IVB, IPI 5 высокого риска. Она уже получила системную терапию второй линии в другом стационаре, однако заболевание продолжало прогрессировать, с высокой общей опухолевой нагрузкой и обширным сливным поражением лимфоузлов нескольких органов, что оставляло крайне ограниченные возможности стандартного лечения. После комплексной оценки МДК патологических особенностей, ответа на предшествующую терапию, опухолевой нагрузки и переносимости лечения пациентка была включена в клиническое исследование аутологичной клеточной терапии CAR-T CD19 LM101. Через месяц после инфузии CAR-T основные поражения брюшной полости достигли полного метаболического ответа, а поражение грудной стенки продемонстрировало заметное снижение метаболизма, при общей оценке ответа как частичный ответ (PR). Этот случай в полной мере демонстрирует ключевую ценность сотрудничества команды МДК на этапах отбора, проведения и ранней оценки эффективности терапии CAR-T, а также интерпретирует клинические преимущества и управление безопасностью клеточной иммунотерапии в этой рефрактерной популяции в свете последнего национального консенсуса экспертов.

I. Обзор случая

1. Исходные данные

Пациентка, женщина 68 лет, обратилась в январе 2025 года с постоянной тупой болью в верхних отделах живота и множественным увеличением поверхностных лимфоузлов. Биопсия лимфоузла подтвердила CD5-положительную DLBCL, клиническая стадия IVB. Она достигла полной ремиссии (CR) после стандартной иммунохимиотерапии первой линии, затем во время поддерживающей терапии развился экстранодальный рецидив. Химиотерапия второй линии в сочетании с биспецифическим антителом CD20/CD3 была проведена, но после 3 циклов заболевание продолжало прогрессировать, с болью в животе, плохим приёмом пищи и ухудшением нутритивного статуса. Поэтому пациентка была направлена в Beijing Arion Cancer Hospital для дальнейшего лечения.

2. Ключевые проблемы

2.1 Дилемма высокого риска биологии заболевания. CD5-позитивность, GCB-подтип с двойной экспрессией MYC/BCL2, Ki-67 до 90%, вместе с пожилым возрастом, стадией IVB и множественным экстранодальным поражением, а также быстрым прогрессированием после многолинейной химиотерапии — всё указывает на агрессивное заболевание с высоким риском лекарственной резистентности. Предшествующая терапия спасения и обычные конъюгаты антитело-лекарство (ADC) или биспецифические антитела в монотерапии показали ограниченную эффективность, а польза аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (auto-HSCT) также была ограничена, поэтому последующее лечение представляло серьёзную проблему.

2.2 Конфликт между переносимостью лечения и высокой опухолевой нагрузкой. Пациентка была пожилой и получила множество циклов лечения, со сниженным костномозговым резервом и нутритивным статусом; в то же время у неё были обширные сливные лимфоузлы и экстранодальные поражения. Интенсивная терапия спасения могла бы ещё больше повысить риски миелосупрессии, инфекции и органной токсичности. Поэтому главной проблемой в этом случае стало то, как контролировать заболевание, сохраняя баланс переносимости лечения.

II. Модель МДК: разработка персонализированного плана лечения

2.1 Основные отделения МДК

В состав МДК вошли Центр лимфом, Центр клеточной терапии, Патология, Центр визуализации (диагностическая радиология, УЗИ и ядерная медицина), интенсивная терапия, неврология и клиническая фармация. В центре внимания были патоморфологическая стратификация, опухолевая нагрузка, производство клеток, контроль токсичности лимфодеплеции и управление инфузионными нежелательными реакциями на всех этапах; на основе многомерной оценки был разработан план лечения.

2.2 Три варианта-кандидата: плюсы, минусы и междисциплинарное обсуждение

Вариант A: интенсивная иммунохимиотерапия третьей линии (Pola-GemOx/BR).

Теоретическая польза: ADC полатузумаб ведотин в сочетании с химиотерапией даёт определённую частоту ответа при рецидивирующей DLBCL и может в краткосрочной перспективе уменьшить часть опухолевой нагрузки.

Основные риски и междисциплинарные опасения:

Оценка Центра лимфом: при высокой экспрессии BCL2/MYC и CD5-позитивности ORR (частота объективного ответа) ADC в сочетании с химиотерапией при этом рецидивирующем/рефрактерном подтипе составляет лишь 40–55%, с низкой частотой глубокой ремиссии и ограниченной длительностью ответа. Пациентка уже получила несколько линий химиотерапии со слабым костномозговым резервом; интенсивная химиотерапия легко вызывает тяжёлую нейтропению и повышает риск инфекции, а риск смерти, связанной с инфекцией, значительно выше у пожилых пациентов.

Отзыв ядерной медицины: у пациентки была чрезвычайно большая нагрузка сливных лимфоузлов брюшной полости, и существовал риск прогрессирования с инвазией экстранодальных органов в период ожидания.

Дополнение клинической фармации: после предшествующей химиотерапии оксалиплатином и гемцитабином у пациентки наблюдались связанные нежелательные реакции; продолжение химиотерапии добавило бы кумулятивную неврологическую, печёночную и почечную токсичность, оставляя мало возможностей для продолжения лечения.

Заключение МДК: пока не рекомендуется — низкая польза и чрезмерно высокий риск безопасности; резервируется лишь как паллиативный вариант после неудачи CAR-T.

Вариант B: мостовая терапия с auto-HSCT.

Теоретическая польза: высокодозная миелоаблативная химиотерапия с поддержкой стволовыми клетками может временно элиминировать циркулирующие опухолевые клетки.

Основные риски и междисциплинарные опасения:

Согласно консенсусу 2026 года по CD5+ DLBCL, у CD5-положительных пациентов с множественными рецидивами медиана выживаемости без прогрессирования после трансплантации составляет всего 4,9 месяца, без долгосрочной пользы для выживаемости.

Оценка интенсивной терапии: учитывая крупные поражения грудной стенки и брюшной полости, перед трансплантацией потребовалась бы высокоинтенсивная мостовая химиотерапия для уменьшения массы, что имеет высокий порог переносимости, и пожилые пациенты могут с трудом переносить токсичность, связанную с кондиционированием.

Замечание Центра клеточной терапии: после множественных предшествующих циклов химиотерапии частота успешной мобилизации стволовых клеток существенно снижается, и получить достаточное количество стволовых клеток путём афереза трудно, что делает выполнимость трансплантации низкой.

Заключение МДК: учитывая физическое состояние и экономические обстоятельства пациентки, это не предпочтительный вариант первой линии.

Вариант C: включение в клиническое исследование аутологичной клеточной терапии CAR-T CD19 LM101 (окончательный консенсус).

Доказательства и польза: рекомендации явно указывают на приоритет клинических исследований CAR-T при рецидивирующей/рефрактерной CD5+ DLBCL, с пятилетней общей выживаемостью до 42,6%, и потенциал элиминировать как узловые, так и экстранодальные поражения независимо от путей химиорезистентности.

Патология: CD5+ DLBCL склонна к иммунному уклонению; в данном случае патоморфологическое отделение больницы повторно изучило и подтвердило устойчивую экспрессию мишеней CD19 отсутствие иммуноопосредованного нейротоксического синдрома (ICANS) CD20, соответствующие критериям иммунофенотипирования для включения в исследование CAR-T LM101 с мишенью CD19.

Центр клеточной терапии: площадка GMP обеспечивает немедленное производство клеток, снижая потери холодовой цепи и сохраняя жизнеспособность CAR-T; аферез, лимфодеплеция и инфузия выполняются в стандартизированной последовательности, что снижает риски, связанные с процессом. Режим лимфодеплеции FC обладает относительно умеренной токсичностью и значительно меньшей интенсивностью, чем кондиционирование перед трансплантацией, и переносим у пожилой пациентки с ECOG 1. CAR-T клетки способны обеспечить выраженное подавление опухолевого метаболизма в течение 2–4 недель после инфузии, с потенциалом быстрого регресса при сверхвысоконагруженных брюшных лимфоузлах в данном случае. Все потенциальные риски и планы их купирования были заранее подготовлены, а мониторинг начат сразу после инфузии.

Интенсивная терапия: после инфузии тщательно контролировать показатели крови, воспалительные цитокины и другие показатели; разработать алгоритмы для синдром высвобождения цитокинов (CRS), синдром нейротоксичности, связанный с клетками иммунной системы (ICANS), нейтропению и нарушение сознания, и оперативно запускать протокол неотложной помощи при развитии нежелательных реакций 3-й степени или выше.

III. Ключ к прорыву: стандартизированная реализация CAR-T на всех этапах и динамическое управление токсичностью

1. Анализ ключевых технических моментов

1.1 Забор лимфоцитов периферической крови. Во время забора кровь пациентки циркулировала экстракорпорально, а лимфоциты, в основном T-клетки, отделялись центрифугированием, а остальные компоненты крови возвращались пациентке. На протяжении всей процедуры поддерживался ЭКГ-мониторинг, с дробной кальциевой поддержкой для профилактики гипокальциемии; процесс прошел гладко, без нежелательных реакций. После забора материал немедленно транспортировался в GMP-цех клеточного производства в строгих условиях стерильности и холодовой цепи с постоянной температурой во избежание потери жизнеспособности клеток.

1.2 Ключевые моменты лимфодеплеции. Пациентка была пожилой и имела сопутствующие хронические заболевания, поэтому режим FC (флударабин + циклофосфамид) потребовал адекватной гидратации для профилактики геморрагического цистита, а также одновременной гепатопротекторной и гастропротекторной терапии и динамического контроля крови, креатинина и электролитов.

Переносимость кондиционирования: пациентка ощущала только лёгкую усталость и слегка сниженный аппетит; ежедневный уровень лимфоцитов снижался постепенно, успешно очистив организм от врождённых лимфоцитов и создав «пустое» иммунное микрокружение для выживания CAR-T и их дальнейшей пролиферации in vivo.

1.3 Процедура инфузии CAR-T клеток. Продукт CAR-T после прохождения контроля качества был быстро введён внутривенно через набор для инфузии без фильтра при непрерывном ЭКГ-контроле. За тридцать минут до инфузии был введён нестероидный противовоспалительный препарат с профилактической целью для снижения риска аллергической реакции на инфузию. Витальные показатели пациентки оставались стабильными на протяжении всей процедуры, без нежелательных реакций, связанных с инфузией, и она находилась под тщательным наблюдением в палате ламинарного потока.

1.4 Ступенчатое управление токсичностью в течение двух недель после инфузии. Согласно стандарту управления тяжестью нежелательных реакций CAR-T, базовые витальные показатели пациентки, температура, артериальное давление, сатурация кислорода и уровень сознания, водный баланс и неврологический статус контролировались ежедневно, с вниманием к показателям крови, СРБ, прокальцитонину и цитокинам. С 0-го по 14-й день после инфузии пациентка ощущала лишь лёгкую усталость и преходящую пояснично-брюшную боль, без лихорадки, гипотензии и гипоксемии, и без неврологической токсичности в виде головной боли, тремора, сонливости, афазии или судорог; воспалительные цитокины оставались в пределах нормы на всём протяжении, без CRS или ICANS любого града, что позволило достичь результата низкой токсичности. На 4–10-е сутки после инфузии у пациентки развился grade IV neutropenia (ANC < 0.5 × 10⁹/L), без существенного снижения тромбоцитов и гемоглобина. Показатели инфекции, прокальцитонин, С-реактивный белок и гемокультуры, оставались отрицательными на всём протяжении, без лихорадки и инфекции какой-либо системы. Обсуждение на МДК расценило миелосупрессию как реакцию после химиотерапии лимфодеплеции и, с профилактической противoinфекционной терапией, усиленной защитой окружающей среды и уходом за полостью рта и промежностью, собственные гранулоциты пациентки постепенно и стабильно восстанавливались без инфекционных осложнений. Печень, почки, ферменты миокарда и электролиты оставались стабильными на всём протяжении, артериальное давление находилось под хорошим контролем, и не было органного повреждения, связанного с комбинированной химиотерапией и клеточной терапией. Пациентка была выписана благополучно через две недели после инфузии.

2. Ступенчатая оценка эффективности по ПЭТ-КТ через месяц после инфузии и краткосрочный статус

Оценка эффективности, полный метаболический ответ по брюшным очагам и выраженный ответ по поражению грудной стенки. Контрольная ПЭТ-КТ через месяц после инфузии CAR-T показала значительный регресс брюшных очагов пациентки. До лечения в гепатогастральном пространстве, брыжеечной области и забрюшинной области визуализировалось множество сливных увеличенных лимфоузлов с SUVmax до 29,7; на повторном сканировании в этих областях не выявлялось значительных увеличенных лимфоузлов или патологического накопления FDG, и брюшные очаги достигли полного метаболического ответа, CMR. Для очагов высокой нагрузки, которые всё же прогрессировали после предшествующей многолинейной терапии, это быстрое метаболическое регрессирование указывает на хороший ранний ответ пациентки на CAR-T.

Экстранодальное поражение грудной стенки справа также дало отчётливый метаболический ответ. До лечения мягкотканая масса грудной стенки имела в наибольшем диаметре около 3,3 см с SUVmax 13,2; после лечения, хотя распространённость поражения немного выросла, накопление FDG заметно снизилось, и SUVmax упал до 6,0, указывая на существенное снижение опухолевой метаболической активности. По критериям Lugano это был PR. По сравнению с брюшными лимфоузлами, экстранодальное поражение грудной стенки всё ещё сохраняло остаточные явления, что указывает на возможную гетерогенность ответа разных очагов и требует динамического наблюдения.

Достоверного прогрессирования заболевания не выявлено в правой подмышечной области и в области придатков малого таза. В правой подмышечной области обнаружен небольшой метаболически активный узел размером около 0,5 см в коротком диаметре с SUVmax 3,1, без прогрессирующего увеличения и нарастания метаболизма на данный момент; лёгкое повышение метаболизма мягких тканей в области придатков с двух сторон не показало явного прогрессирования относительно исходного уровня, и новых тазовых очагов не появилось. Учитывая динамику поражений всего тела, общий ответ пациентки через месяц после инфузии CAR-T оценён как PR.

Помимо визуального улучшения, клиническое состояние пациентки также улучшилось. После инфузии она испытывала лишь лёгкую болезненность в области грудной стенки справа, без симптомов Б, лихорадка, ночные поты, слабость; питание и функция кишечника и мочевого пузыря вернулись к норме; масса тела выросла примерно на 3 кг за месяц; индекс ECOG остался 1, позволяя пациентке самостоятельно вести повседневную деятельность. Предыдущая CAR-T-ассоциированная миелосупрессия купировалась, с постепенным возвращением к исходным уровням показателей крови всех трёх линий, функции печени и почек и воспалительных маркеров, без стойкого органного повреждения, связанного с лечением.

IV. Клинические выводы на нескольких уровнях по этому случаю

1. Выводы о диагностическом мышлении при подтипе CD5+ DLBCL. Согласно китайскому консенсусу экспертов, пациенты с высоким IPI при первичной диагностике и множественными рецидивами получают ограниченную пользу от традиционной химиотерапии. У этой пациентки рецидив был экстранодальным вскоре после первой линии, и она прогрессировала на терапии спасения второй линии, что указывает на выраженную лекарственную резистентность. При встрече с подобными пациентами высокого риска на практике CAR-T и другие клеточные иммунотерапии следует оценивать на раннем этапе, чтобы избежать повторных неэффективных курсов, наносящих дополнительный ущерб костномозговому и органному резерву. После CAR-T в данном случае ответ был дифференцированным — полный метаболический ответ глубоких брюшных лимфоузлов и PR экстранодального поражения грудной стенки — что свидетельствует о возможных различиях ответа очагов разной анатомической локализации. При остаточных поражениях после CAR-T следует динамически оценивать визуализацию и формировать локальные или комбинированные стратегии в зависимости от дальнейшей динамики. Пациентке было 68 лет, и она получила множество предшествующих циклов, однако во время CAR-T у неё не развилось ни CRS, ни ICANS, только преходящая нейтропения IV степени, которая восстановилась, — это говорит о том, что для пожилых пациентов с приемлемым функциональным статусом и функцией органов возраст не должен быть единственным основанием для исключения CAR-T.

2. Опыт сотрудничества МДК при проведении терапии CAR-T. Для пациентов с рефрактерной или рецидивирующей CD5+ DLBCL диагностику и молекулярное типирование следует уточнять с помощью патоморфологического пересмотра и необходимых молекулярных тестов, а также оценивать поражение ЦНС и экстранодальное заболевание и подтверждать экспрессию мишени CAR-T, чтобы обеспечить основу для последующих решений об индивидуальном лечении. Перед лечением опухолевую нагрузку всего тела следует оценивать с помощью ПЭТ-КТ, а целевые очаги разных локализаций —регионарно с регистрацией метаболических параметров, что также помогает объективно оценить ответ разных поражений после лечения и своевременно выявить риск локального остатка или прогрессирования. МДК должен заранее разработать планы мониторинга и купирования CRS, ICANS и тяжёлой гематологической токсичности, координируемые Центром клеточной терапии, интенсивной терапией и смежными отделениями, чтобы обеспечить раннее выявление и своевременное вмешательство при нежелательных реакциях во время лечения.

3. Направления оптимизации методов противоопухолевого лечения. Для пациентов с DLBCL с высокой опухолевой нагрузкой перспективным направлением может стать низкоинтенсивная таргетная или ADC-мостиковая терапия перед аферезом, чтобы уменьшить опухолевую нагрузку до инфузии CAR-T и улучшить системный ответ. Для остаточных экстранодальных поражений, таких как в грудной стенке, коже и мягких тканях, можно рассмотреть последовательную локальную лучевую терапию после CAR-T, чтобы лучше контролировать остаточные очаги и отсрочить прогрессирование. Объединяя соответствующий консенсус и текущие исследования, можно глубже изучить комбинированное или последовательное применение ингибитора BTK с CAR-T, нацеленное на снижение риска рецидива путём блокирования сигнализации B-клеточного рецептора. В данном случае опухолевые клетки экспрессировали и CD19, и CD20, поэтому в перспективе можно также изучить стратегии двухцелевой CAR-T CD19/CD20, чтобы снизить риск ухода болезни, связанного с потерей единственной мишени.

4. Нерешённые клинические вопросы и перспективы. Один вопрос в этом случае заслуживает более глубокого обсуждения: почему у этой пациентки брюшные лимфоузлы достигли полного метаболического ответа, а поражение грудной стенки всё ещё сохраняло частичный остаток? Одна из возможностей заключается в том, что некоторые очаги отвечают с задержкой после CAR-T, а степень регресса может быть связана с экспансией CAR-T in vivo, ремоделированием опухолевого микроокружения и инфильтрацией поражений. Кроме того, участие CD5 в иммуносупрессии опухолевого микроокружения и его влияние на инфильтрацию и киллинг CAR-T в мягкотканых поражениях также заслуживают дальнейшего изучения. Более того, по мере развития клеточных терапий, таких как универсальные CAR-T, CAR-NK и биспецифические агенты, вовлекающие T-клетки, модель лечения рефрактерной/рецидивирующей DLBCL может ещё больше смещаться в сторону управления всем процессом с сочетанием клеточной, таргетной и локальной терапии. Изучение таргетной терапии против ключевых молекул, таких как CD5, также может дать новые стратегии лечения CD5+ DLBCL высокого риска.

Комментарий эксперта

Проф. Zhang Wei

Главный врач, профессор, научный руководитель магистрантов, отделение гематологии, Пекинская больница Объединённого медицинского колледжа (PUMCH).

CD5+ DLBCL часто встречается у пожилых пациентов, с более высокой долей женщин и неблагоприятным прогнозом. В последние годы специалисты по лимфомам в Китае и за рубежом изучали его биологические характеристики и установили, что он преимущественно относится к подтипу MCD, с высокой частотой поражения костного мозга и рецидивов в ЦНС; рекомендуется интенсивная терапия первой линии, а при сочетании с X/Y лучшим выбором является ингибитор BTK. Эта пациентка была пожилой женщиной с большой опухолевой нагрузкой, поражением лимфоузлов и экстранодальных органов, прогрессированием в течение года после первой линии (первичная резистентность) и дальнейшим прогрессированием после второй линии. Когда она обратилась в Центр лимфом Arion, её заболевание демонстрировало распространённое системное поражение с высоким IPI, а общее состояние — значительно сниженную физическую форму после повторных курсов химиотерапии и плохой нутритивный статус. Для пациентов с первичной резистентностью на терапии спасения третьей линии частота излечения стандартной иммунохимиотерапии составляет менее 15%. Философия и практика команды МДК Arion, сопровождающей пациента на всём пути, вновь продемонстрировали свои преимущества в ведении этой пациентки. Оптимальный план, коллективно разработанный отделениями визуализации, нутритивной поддержки и лучевой терапии, в итоге определил немедленный переход к терапии CAR-T, максимально преодолевая резистентность и повышая частоту излечения. Аутологичные CAR-T клетки LM101 позволяют децентрализованное производство — не требуется криоконсервация, лимфоциты свежесобираются для подготовки и быстро реинфузируются без мостиковой терапии. Это позволяет значительно увеличить стволоподобный компонент инфузируемых лимфоцитов, снизить истощённую фракцию и улучшить экспансию и киллинг-функцию. Эта пациентка прошла CAR-T без осложнений в Центре лимфом, без явных CRS, ICANS, миелосупрессии или инфекционных осложнений, достигнув значительного снижения опухолевой нагрузки через месяц после инфузии при постоянной поддержке команды МДК. При наблюдении, поскольку пациентка не достигла CR, можно было бы продолжить поддерживающую терапию биспецифическим антителом или новым ингибитором BTK для элиминации MRD и достижения стойкой CR. Есть надежда, что технология быстрого децентрализованного производства CAR-T будет как можно скорее внедрена в коммерческое применение, значительно снизив производственные затраты, уменьшив стоимость терапии CAR-T и повысив доступность клеточной терапии для китайских пациентов с лимфомой.