De la resistencia multilínea a la respuesta metabólica completa: CAR-T CD19 autólogo LM101 guiado por EMD en una mujer de 68 años con linfoma difuso de células B grandes CD5+ de alto riesgo

Este artículo es una revisión de caso educativa y anonimizada. Describe la evolución clínica de un paciente atendido en el Beijing Arion Cancer Hospital y refleja el enfoque del equipo en la toma de decisiones multidisciplinaria a lo largo de varias líneas de tratamiento. No constituye consejo médico ni garantiza resultados en otros pacientes. Las decisiones de tratamiento deben individualizarse por médicos cualificados.

Introducción del caso

Este número presenta a una mujer de 68 años con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) CD5-positivo de subtipo del centro germinal (GCB), en estadio IVB e IPI 5 de alto riesgo al diagnóstico inicial. Ya había recibido tratamiento sistémico de segunda línea en otro hospital, pero la enfermedad continuó progresando, con una alta carga tumoral corporal y una extensa afectación ganglionar fusionada multiorgánica, dejando muy limitadas las opciones terapéuticas convencionales. Tras una evaluación completa por el EMD de las características patológicas, la respuesta al tratamiento previo, la carga tumoral y la tolerancia al tratamiento, la paciente se incluyó en el ensayo clínico de terapia celular CAR-T CD19 autóloga LM101. Un mes después de la infusión de CAR-T, las principales lesiones abdominales alcanzaron respuesta metabólica completa y la lesión de la pared torácica mostró una marcada disminución del metabolismo, con una evaluación global de la respuesta de respuesta parcial (PR). Este caso demuestra plenamente el valor central de la colaboración del equipo EMD en la selección, la administración y la evaluación precoz de la eficacia de la terapia CAR-T, e interpreta las ventajas clínicas y el manejo de la seguridad de la inmunoterapia celular en esta población refractaria a la luz del último consenso de expertos nacional.

I. Resumen del caso

1. Datos basales

La paciente, una mujer de 68 años, consultó en enero de 2025 por dolor sordo persistente en el abdomen superior y múltiples ganglios superficiales aumentados de tamaño. La biopsia ganglionar confirmó un DLBCL CD5-positivo, estadio clínico IVB. Alcanzó una remisión completa (CR) tras inmunoquimioterapia estándar de primera línea, y luego desarrolló una recaída extranodal durante el tratamiento de mantenimiento. Una quimioterapia de segunda línea combinada con un anticuerpo biespecífico CD20/CD3 fue administrada, pero la enfermedad siguió progresando tras 3 ciclos, con dolor abdominal, mala ingesta oral y deterioro del estado nutricional. Por ello fue derivada al Beijing Arion Cancer Hospital para continuar el tratamiento.

2. Desafíos principales

2.1 El dilema de alto riesgo de la biología de la enfermedad. La positividad CD5, el subtipo GCB con doble expresión MYC/BCL2, un Ki-67 de hasta 90 %, junto con la edad avanzada, el estadio IVB y la afectación extranodal múltiple, y la progresión rápida tras quimioterapia multilínea — todo indica una enfermedad agresiva con alto riesgo de resistencia a los fármacos. El tratamiento de rescate previo y los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) convencionales o los anticuerpos biespecíficos en monoterapia mostraron eficacia limitada, y el beneficio del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-HSCT) también fue limitado, por lo que el tratamiento posterior planteó un gran desafío.

2.2 El conflicto entre la tolerancia al tratamiento y la alta carga tumoral. La paciente era anciana y había recibido múltiples ciclos de tratamiento, con reserva medular y estado nutricional reducidos; al mismo tiempo presentaba ganglios fusionados extensos y lesiones extranodales. Un tratamiento de rescate intensivo podría aumentar aún más los riesgos de mielosupresión, infección y toxicidad orgánica. Cómo controlar la enfermedad equilibrando la tolerancia al tratamiento se convirtió así en el principal desafío de este caso.

II. Modelo EMD: formulación de un plan de tratamiento personalizado

2.1 Departamentos EMD principales

El EMD estuvo formado por el Centro de linfomas, el Centro de terapia celular, Anatomía patológica, el Centro de imagen (radiología diagnóstica, ecografía y medicina nuclear), Medicina intensiva, Neurología y Farmacia clínica. Centrado en la estratificación patológica, la carga tumoral, la fabricación celular, el control de la toxicidad de la linfodepleción y el manejo integral de las reacciones adversas relacionadas con la infusión, se formuló un plan de tratamiento mediante una evaluación multidimensional.

2.2 Tres opciones candidatas: pros, contras y debate interdisciplinar

Opción A: inmunoquimioterapia intensiva de tercera línea (Pola-GemOx/BR).

Beneficio teórico: el ADC polatuzumab vedotina combinado con quimioterapia presenta cierta tasa de respuesta en el DLBCL recidivante y puede reducir parte de la carga tumoral a corto plazo.

Riesgos principales y preocupaciones interdisciplinares:

Evaluación del Centro de linfomas: con una alta expresión de BCL2/MYC y positividad CD5, la tasa de respuesta objetiva (ORR) del ADC combinado con quimioterapia en este subtipo recidivante/refractario es solo del 40 %–55 %, con una baja tasa de remisión profunda y una duración de respuesta limitada. La paciente ya había recibido varias líneas de quimioterapia con una reserva medular débil; la quimioterapia intensiva induce fácilmente neutropenia grave y aumenta el riesgo de infección, y el riesgo de muerte relacionada con la infección es significativamente mayor en pacientes ancianos.

Comentario de medicina nuclear: la paciente presentaba una carga extremadamente grande de ganglios abdominales fusionados, y existía riesgo de progresión por invasión de órganos extranodales durante el período de espera.

Aportación de farmacia clínica: tras quimioterapia previa con oxaliplatino y gemcitabina, la paciente había presentado reacciones adversas relacionadas; continuar la quimioterapia añadiría toxicidad neurológica, hepática y renal acumulativa, dejando poco margen para continuar el tratamiento.

Conclusión del EMD: no recomendado por ahora — beneficio bajo y riesgo de seguridad excesivamente alto; reservado solo como opción paliativa de rescate tras el fracaso de la CAR-T.

Opción B: terapia puente con auto-HSCT.

Beneficio teórico: una quimioterapia mieloablativa de alta dosis con soporte de células madre puede eliminar transitoriamente las células tumorales circulantes.

Riesgos principales y preocupaciones interdisciplinares:

Según el consenso 2026 sobre el DLBCL CD5+, en pacientes CD5-positivos con múltiples recaídas, la supervivencia libre de progresión mediana tras el trasplante es de solo 4,9 meses, sin beneficio de supervivencia a largo plazo.

Evaluación de medicina intensiva: dadas las grandes lesiones de la pared torácica y abdominales, sería necesaria una quimioterapia puente de alta intensidad para reducir la masa antes del trasplante, lo que supone un umbral de tolerancia elevado, y los pacientes ancianos pueden tener dificultades para soportar la toxicidad relacionada con el acondicionamiento.

Nota del Centro de terapia celular: tras múltiples ciclos previos de quimioterapia, la tasa de éxito de la movilización de células madre disminuye sustancialmente, y es difícil obtener células madre suficientes mediante aféresis, lo que hace que la viabilidad del trasplante sea baja.

Conclusión del EMD: considerando el estado físico y las circunstancias económicas de la paciente, esta no es la opción de primera línea preferida.

Opción C: inclusión en el ensayo clínico de terapia celular CAR-T CD19 autóloga LM101 (consenso final).

Evidencia y beneficio: las guías recomiendan claramente priorizar los ensayos clínicos de CAR-T para el DLBCL CD5+ recidivante/refractario, con una supervivencia global a 5 años de hasta 42,6 %, y el potencial de eliminar tanto las lesiones ganglionares como las extranodales independientemente de las vías de resistencia a la quimioterapia.

Anatomía patológica: el DLBCL CD5+ es propenso al escape inmunitario; en este caso, el servicio de anatomía patológica del hospital revisó de nuevo y confirmó la expresión sostenida de las dianas CD19 ausencia de síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS) CD20, cumpliendo los criterios de inmunofenotipo para el ingreso al ensayo de CAR-T LM101 dirigido a CD19.

Centro de terapia celular: la instalación de GMP permite la fabricación inmediata de células, reduciendo las pérdidas en la cadena de frío y garantizando la viabilidad de las células CAR-T; la aféresis, la linfodepleción y la infusión se realizan en secuencia estandarizada, reduciendo los riesgos del proceso. El régimen de linfodepleción FC es relativamente poco tóxico y notablemente menos intenso que la condicionante de trasplante, y es tolerable en una paciente anciana con ECOG 1. Las células CAR-T pueden lograr una notable supresión metabólica tumoral en las 2 a 4 semanas posteriores a la infusión, con un potencial de remisión rápido para los ganglios abdominales fusionados de carga ultraalta de este caso. Todos los riesgos potenciales y los planes de manejo de apoyo ya estaban preparados, con monitorización iniciada inmediatamente después de la infusión.

Medicina intensiva: tras la infusión, monitorizar estrechamente los hemogramas, las citoquinas inflamatorias y otros indicadores; establecer vías de síndrome de liberación de citocinas (CRS), síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunitarias efectoras (ICANS), la neutropenia y la alteración de la consciencia, e iniciar prontamente la vía de respuesta de urgencia si se producen reacciones adversas de grado 3 o superior.

III. La clave de la ruptura: implementación estandarizada de la CAR-T en todo el proceso y manejo dinámico de la toxicidad

1. Análisis de los puntos técnicos clave

1.1 Recolección de linfocitos de sangre periférica. Durante la recolección, la sangre de la paciente se circuló extracorpóreamente y los linfocitos, principalmente células T, se separaron por centrifugación, devolviéndole los componentes restantes de la sangre. Se mantuvo monitorización electrocardiográfica durante todo el procedimiento, con suplementación de calcio fraccionada para prevenir la hipocalcemia; el proceso transcurrió sin incidencias, sin reacciones adversas. Tras la recolección, la muestra se trasladó de inmediato al centro celular GMP en condiciones estrictas de esterilidad y cadena de frío a temperatura constante, para evitar la pérdida de viabilidad celular.

1.2 Puntos clave de la linfodepleción. La paciente era anciana y presentaba otras enfermedades crónicas, por lo que el régimen FC (fludarabina + ciclofosfamida) requirió hidratación adecuada para prevenir la cistitis hemorrágica, junto con medicación hepatoprotectora y gastroprotectora simultánea y monitorización dinámica de hemogramas, creatinina y electrolitos.

Tolerancia del acondicionamiento: la paciente solo presentó fatiga leve y una ligera reducción del apetito; el recuento diario de linfocitos descendió de forma progresiva, logrando aclarar los linfocitos innatos del organismo y creando un microambiente inmunitario «vacío» para que las células CAR-T sobrevivan y se expandan más en vivo.

1.3 Procedimiento de infusión de células CAR-T. El producto de células CAR-T liberado tras el control de calidad se infundió rápidamente por vía intravenosa mediante un kit de infusión sin filtro, con monitorización electrocardiográfica continua. Treinta minutos antes de la infusión se administró un antiinflamatorio no esteroideo con finalidad profiláctica para reducir el riesgo de alergia a la infusión. Los signos vitales de la paciente se mantuvieron estables durante todo el procedimiento, sin reacciones adversas relacionadas con la infusión, y fue observada estrechamente en la sala de flujo laminar.

1.4 Manejo jerárquico de la toxicidad en las dos semanas posteriores a la infusión. Según la norma de manejo de la gravedad de las reacciones adversas de la CAR-T, los signos vitales básicos de la paciente, temperatura, presión arterial, saturación de oxígeno y nivel de consciencia, el balance hídrico y el estado neurológico se monitorizaron diariamente, prestando atención a los hemogramas, la PCR, la procalcitonina y las citoquinas. Des del día 0 al día 14 después de la infusión, la paciente solo presentó fatiga leve y molestias lumboabdominales transitorias, sin fiebre, hipotensión ni hipoxemia, y sin toxicidad neurológica como cefalea, temblor, somnolencia, afasia o convulsiones; las citoquinas inflamatorias se mantuvieron dentro del rango normal en todo momento, sin CRS ni ICANS de ningún grado, logrando un resultado de bajo nivel de toxicidad. Entre los días 4 y 10 después de la infusión, la paciente desarrolló grade IV neutropenia (ANC < 0.5 × 10⁹/L), sin un descenso severo de plaquetas ni de hemoglobina. Los indicadores de infección, procalcitonina, proteína C reactiva y hemocultivos, se mantuvieron negativos en todo momento, sin fiebre ni infección de ningún sistema. La discusión del EMD consideró la mielosupresión como una reacción posterior a la quimioterapia de linfodepleción y, con terapia antiinfecciosa profiláctica, protección ambiental reforzada y cuidados bucoperineales reforzados, los granulocitos propios de la paciente se recuperaron de forma gradual y estable sin complicaciones infecciosas. El hígado, los riñones, las enzimas miocárdicas y los electrolitos se mantuvieron estables durante todo el tratamiento, la presión arterial estuvo bien controlada y no hubo daño de órgano relacionado con la quimioterapia y la terapia celular combinadas. La paciente fue dada de alta sin incidencias dos semanas después de la infusión.

2. Evaluación jerárquica de la eficacia con PET-TC al mes de la infusión y estado a corto plazo

Evaluación de eficacia, respuesta metabólica completa de las lesiones abdominales y respuesta marcada de la lesión de la pared torácica. Una PET-TC de control al mes de la infusión de CAR-T mostró una remisión destacada de las lesiones abdominales de la paciente. Antes del tratamiento, se observaban numerosos ganglios fusionados aumentados de tamaño en el espacio hepatogástrico, el mesenterio y el retroperitoneo, con un SUVmax de hasta 29,7; en el control, no se vieron ganglios aumentados de tamaño ni captación de FDG anómala en esas regiones y las lesiones abdominales alcanzaron una respuesta metabólica completa, CMR. Para lesiones de alta carga que aún progresaron tras un tratamiento previo multilínea, esta rápida remisión metabólica indica que la paciente tuvo una buena respuesta temprana a la CAR-T.

La lesión extranodal de la pared torácica derecha también mostró una clara respuesta metabólica. Antes del tratamiento, la masa de tejido blando de la pared torácica medía unos 3,3 cm de mayor diámetro con SUVmax 13,2; después del tratamiento, aunque la extensión de la lesión aumentó levemente, la captación de FDG disminuyó marcadamente, con un SUVmax que descendió a 6,0, indicando una reducción significativa de la actividad metabólica tumoral. Según los criterios de Lugano, se trató de una PR. En comparación con los ganglios abdominales, la lesión extranodal de la pared torácica presentaba todavía residuo, lo que sugiere respuestas posiblemente heterogéneas entre lesiones de distintos sitios, lo que requiere seguimiento dinámico.

No se vio una progresión definitiva de la enfermedad en la axila derecha ni en la región anexa pélvica. Un pequeño nódulo metabólicamente activo se observó en la axila derecha, de unos 0,5 cm de diámetro corto con SUVmax 3,1, sin agrandamiento progresivo ni aumento del metabolismo observado hasta el momento; una leve aumentación del metabolismo del tejido blando en las regiones anexas bilaterales no mostró una clara progresión respecto a la línea base y no aparecieron nuevas lesiones pélvicas. Teniendo en cuenta los cambios de las lesiones de todo el cuerpo, la respuesta global de la paciente un mes después de la infusión de CAR-T fue evaluada como PR.

Más allá del beneficio imagenológico, el estado clínico de la paciente también mejoró. Después de la infusión, solo tuvo una leve sensibilidad en la pared torácica derecha y ningún síntoma B como fiebre, sudoración nocturna o fatiga; la dieta y la función intestinal y vesical volvieron a la normalidad; el peso aumentó unos 3 kg en un mes; y la puntuación ECOG se mantuvo en 1, permitiéndole realizar sus actividades diarias de manera independiente. La mielosupresión previamente relacionada con la CAR-T había recuperado, con los hemogramas de las tres series, la función hepática y renal y los marcadores inflamatorios que volvieron gradualmente a sus niveles basales, y no hubo daño orgánico persistente relacionado con el tratamiento.

IV. Enseñanzas clínicas de múltiples niveles de este caso

1. Enseñanzas sobre el razonamiento diagnóstico para el subtipo DLBCL CD5+. Según el consenso de expertos chinos, los pacientes con un IPI elevado en el diagnóstico inicial y múltiples recaídas obtienen un beneficio limitado de la quimioterapia convencional. Esta paciente recayó de forma extranodal poco después de la primera línea y progresó con el tratamiento de rescate de segunda línea, lo que indica una fuerte resistencia al tratamiento. Ante pacientes de alto riesgo similares en la práctica, la CAR-T y otras inmunoterapias celulares deben evaluarse de forma temprana, para evitar tratamientos ineficaces repetidos que dañen más la reserva medular y orgánica. Tras la CAR-T en este caso hubo una respuesta diferencial — respuesta metabólica completa de los ganglios abdominales profundos y PR de la lesión extranodal de la pared torácica — lo que sugiere que lesiones de diferentes sitios anatómicos pueden tener características de respuesta distintas. Para las lesiones residuales tras la CAR-T, la imagen debe evaluarse de forma dinámica y formular estrategias locales o combinadas según la evolución posterior de la enfermedad. La paciente tenía 68 años y había recibido múltiples ciclos de tratamiento previos, y sin embargo durante la CAR-T no desarrolló CRS ni ICANS, solo una neutropenia transitoria de grado IV que se recuperó — lo que sugiere que para pacientes ancianos con un estado funcional y una función orgánica aceptables, la edad no debe ser el único criterio para excluir la CAR-T.

2. Experiencia de colaboración del EMD en la administración de la terapia CAR-T. Para los pacientes con DLBCL CD5+ refractario o en recaída, el diagnóstico y la tipificación molecular deben refinarse mediante revisión anatomopatológica y pruebas moleculares necesarias, mientras que la afectación del SNC y la enfermedad extranodal deben evaluarse y confirmarse la expresión de la diana de CAR-T, para proporcionar una base a las decisiones de tratamiento individualizado posteriores. Antes del tratamiento, la carga tumoral corporal debe evaluarse con PET-TC, y las lesiones diana de diferentes sitios deben evaluarse regionalmente con registros de parámetros metabólicos, lo que también ayuda a juzgar objetivamente la respuesta de las distintas lesiones tras el tratamiento e identificar oportunamente el riesgo de residuo local o progresión. El EMD debe formular previamente planes de monitorización y manejo de la CRS, los ICANS y la toxicidad hematológica grave, coordinados por el Centro de terapia celular, Medicina intensiva y los servicios relacionados, para lograr una identificación temprana y una intervención oportuna de las reacciones adversas durante el tratamiento.

3. Direcciones de optimización de las técnicas de tratamiento antitumoral. Para los pacientes con DLBCL de alta carga tumoral, la exploración futura podría incluir terapia de transición dirigida o con ADC de baja intensidad antes de la aféresis, para reducir la carga tumoral antes de la infusión de CAR-T y mejorar la respuesta sistémica. Para lesiones extranodales residuales como las de la pared torácica, la piel y los tejidos blandos, podría explorarse la radioterapia local secuencial tras la CAR-T para controlar mejor las lesiones residuales y retrasar la progresión. Combinando el consenso pertinente y la investigación actual, podría explorarse más a fondo el uso combinado o secuencial de un inhibidor de BTK con CAR-T, con el objetivo de reducir el riesgo de recaída bloqueando la señalización del receptor de células B. En este caso las células tumorales expresaban tanto CD19 como CD20, por lo que también podrían explorarse en el futuro estrategias de CAR-T de doble diana CD19/CD20 para reducir el riesgo de escape por pérdida de una diana única.

4. Preguntas clínicas no resueltas y perspectivas futuras. Una cuestión de este caso merece aún un análisis más profundo: ¿por qué los ganglios abdominales alcanzaron una respuesta metabólica completa en esta paciente mientras que la lesión de la pared torácica mostraba todavía un residuo parcial? Una posibilidad es que algunas lesiones muestren una respuesta tardía tras la CAR-T, y el grado de remisión puede relacionarse con la expansión in vivo de las CAR-T, la remodelación del microambiente tumoral y la infiltración de las lesiones. Además, si CD5 participa en la inmunosupresión del microambiente tumoral y afecta la infiltración y la lisis de las células CAR-T en las lesiones de tejidos blandos también merece un estudio más profundo. Por otra parte, a medida que las terapias celulares como la CAR-T universal, la CAR-NK y los anticuerpos biespecíficos que reclutan células T siguen desarrollándose, el modelo de tratamiento del DLBCL refractario/recidivante podría avanzar hacia una gestión de todo el proceso que combine terapia celular, terapia dirigida y terapia local. La exploración de una terapia dirigida contra moléculas clave como CD5 podría también aportar nuevas estrategias de tratamiento para el DLBCL CD5+ de alto riesgo.

Comentario de experto

Prof. Zhang Wei

Médico jefe, profesor, director de tesis de máster, Servicio de hematología, Hospital de la Unión Médica de Pekín (PUMCH).

El DLBCL CD5+ suele aparecer en pacientes ancianos, con una proporción mayor de mujeres y un pronóstico desfavorable. En los últimos años, los expertos en linfoma de China y del extranjero han estudiado sus características biológicas, encontrando que es predominantemente del subtipo MCD, con altas tasas de afectación medular y recaída del SNC; se recomienda terapia intensiva de primera línea, y si se combina con X/Y la mejor opción es un inhibidor de BTK. Esta paciente era una mujer anciana con una gran carga tumoral, afectación ganglionar y de órganos extranodales, progresión dentro del año posterior a la primera línea (resistencia primaria) y progresión adicional tras la segunda línea. Cuando llegó al Centro de linfomas Arion, su enfermedad mostraba una afectación sistémica extendida con un IPI de alto riesgo, y su estado general mostraba una condición física notablemente reducida tras quimioterapias repetidas y un estado nutricional deficiente. Para los pacientes con resistencia primaria en tratamiento de rescate de tercera línea, la tasa de curación de la inmunoquimioterapia convencional es inferior al 15 %. La filosofía y la práctica del equipo EMD Arion de acompañar todo el recorrido del paciente volvieron a destacar sus ventajas en el manejo de esta paciente. El plan óptimo formulado colectivamente por los servicios de imagen, nutrición y radioterapia determinó finalmente proceder directamente a la terapia CAR-T, superando al máximo la resistencia y mejorando la tasa de curación. Las células CAR-T autólogas LM101 permiten una fabricación descentralizada — no se necesita criopreservación, los linfocitos se recolectan frescos para su preparación y se reinfunden rápidamente sin puente. Esto puede aumentar notablemente el componente similar a células madre de los linfocitos infundidos, reducir la fracción agotada y mejorar la expansión y la función de lisis. Esta paciente atravesó la CAR-T sin incidencias en el Centro de linfomas, sin CRS, ICANS, mielosupresión ni complicaciones infecciosas evidentes, logrando una reducción significativa de la carga tumoral un mes después de la infusión, con el apoyo continuo del equipo EMD. Durante el seguimiento, dado que la paciente no alcanzó la CR, podría continuarse un tratamiento de mantenimiento con anticuerpo biespecífico o un nuevo inhibidor de BTK para eliminar la MRD y lograr una CR duradera. Se espera que la tecnología de fabricación rápida y descentralizada de CAR-T se traduzca en aplicación comercial lo antes posible, reduciendo enormemente los costos de fabricación, bajando el costo de la terapia CAR-T y aumentando la accesibilidad de la terapia celular para los pacientes chinos con linfoma.