Lésions hépatiques à croissance rapide simulant une résistance complète :
La biopsie révèle une pseudo-progression immunothérapique

Cet article est une revue de cas éducative anonymisée. Il décrit l'évolution clinique d'un patient pris en charge au Beijing Arion Cancer Hospital et reflète l'approche de l'équipe pour évaluer la réponse sous immunothérapie dans le cancer des voies biliaires. Il ne constitue pas un avis médical et ne garantit pas les résultats d'autres patients. Les décisions thérapeutiques doivent être individualisées par des médecins qualifiés.

Aperçu du cas : un homme de 57 ans atteint d'un cholangiocarcinome intrahépatique MSI-H

En juin 2024, un homme de 57 ans a subi une chirurgie radicale pour un cholangiocarcinome intrahépatique du foie gauche : hépatectomie gauche avec cholécystectomie, curage ganglionnaire régional, reconstruction de l'artère hépatique et hépaticojéjunostomie.

L'anatomopathologie postopératoire a rapporté un carcinome cholangiocellulaire intrahépatique, modérément à peu différencié, avec thrombi tumoraux vasculaires et invasion périneurale, et une métastase ganglionnaire dans 11 sur 17 ganglions disséqués. Le profilage génomique a mis en évidence une charge mutationnelle tumorale (TMB) de 52,95 mutations par mégabase ainsi qu'une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) et un statut — le profil moléculaire d'une tumeur immunologiquement « chaude » et l'un des meilleurs prédicteurs de bénéfice d'un blocage des points de contrôle immunitaires.

Un mois après la chirurgie, et avant le début du traitement systémique, une biopsie du ganglion sus-claviculaire gauche présent depuis le bilan initial a été réalisée. L'anatomopathologie a confirmé un cholangiocarcinome métastatique, et le patient a été classé pT2N1M1, stade IV.

Le traitement a donc débuté dans un contexte de tumeur primitive réséquée avec maladie ganglionnaire résiduelle et micrométastatique présumée, une TMB très élevée et un statut MSI-H — une combinaison qui faisait de l'immunothérapie la base logique du traitement systémique.

Le défi central : une « réponse mixte » qui ressemblait à un échec thérapeutique

Première ligne — lenvatinib plus pembrolizumab pendant six cycles. La réévaluation a identifié de nouveaux nodules intrahépatiques. Jugés selon les critères conventionnels, ceux-ci représentaient de multiples nouveaux dépôts métastatiques, et le patient a été évalué comme présentant une progression de la maladie (PD). Le protocole a été interrompu.

Deuxième ligne — régorafénib, gemcitabine, cisplatine et cadonilimab pendant deux cycles. L'imagerie a alors donné un tableau bien plus déroutant. Plusieurs lésions intrahépatiques avaient avaient totalement disparu, mais que la lésion du segment inférieur du lobe postérieur droit du foie avait avait nettement augmenté par rapport à l'examen précédent. Autrement dit, le foie semblait à la fois meilleur et pire.

Ce tableau mixte a constitué le dilemme central du cas. Chez un patient sous immunothérapie, une lésion nouvelle ou en croissance signifie-t-elle que la tumeur a échappé au traitement, ou que le système immunitaire répond ? Si l'équipe interprétait à tort une progression vraie, elle abandonnerait un protocole qui fonctionnait. Si elle interprétait à tort une progression vraie et poursuivait malgré tout, elle perdrait un temps précieux dans une maladie aux options limitées en lignes ultérieures.

Comment le MDT a raisonné face au dilemme

L'équipe pluridisciplinaire réunissait oncologie médicale, chirurgie hépato-biliaire, thérapie interventionnelle, radiologie et anatomopathologie. Après deux cycles de traitement de deuxième ligne, l'évaluation indiquait « certaines lésions ont régressé, certaines ont grossi » — autrement dit, une réponse mixte liée à l'hétérogénéité tumorale. La discussion s'est donc resserrée sur une seule question : quelle est la nature de cette lésion en croissance ?

Point de vue et option A — conclure à une progression vraie et changer immédiatement de traitement

Justification : Selon les critères RECIST traditionnels pour les tumeurs solides, une lésion en croissance ou un nouveau nodule peut être directement coté comme progression de la maladie, ce qui impose l'arrêt immédiat du protocole en cours et son remplacement par une stratégie de sauvetage.

Avantages : Il interrompt rapidement un traitement inefficace et évite la poursuite de la progression sous un protocole défaillant.

Inconvénients : Ce patient appartient à une population favorisée par l'immunothérapie (MSI-H, TMB-H) avec une forte probabilité de bénéfice, et la plupart de ses lésions avaient déjà répondu. Juger la réponse sur l'imagerie seule dans ce contexte expose à une erreur de classification et arrêterait prématurément un protocole d'immunothérapie efficace. Dans le cholangiocarcinome intrahépatique avancé, les options des lignes ultérieures sont limitées, de sorte qu'un changement inutile réduirait sensiblement le bénéfice de survie du patient.

Point de vue et option B — conclure à une pseudo-progression immunitaire et poursuivre le protocole en cours

Justification : Compte tenu des antécédents d'immunothérapie du patient, de la réduction globale de la charge tumorale et du caractère atypique d'une progression limitée à une seule lésion isolée, la pseudo-progression a été jugée très probable.

Avantages : Si elle est correcte, le protocole efficace peut continuer à contrôler la tumeur, maximisant le bénéfice à long terme de l'immunothérapie.

Risques : Si la lésion était réellement une progression vraie, la poursuite d'un protocole inefficace permettrait une croissance tumorale rapide et retarderait la meilleure opportunité de traitement efficace.

Point de vue et option C — biopsier la lésion pour guider une décision individualisée

Justification : Obtenir un diagnostic tissulaire de la lésion intrahépatique suspecte en croissance, afin que le gold standard — l'anatomopathologie — détermine sa nature et oriente le traitement ultérieur.

Avantages : Elle sépare de façon définitive la progression vraie de la pseudo-progression inflammatoire d'origine immunitaire, permettant une décision précise sans place pour une erreur d'appréciation subjective.

Risques : La biopsie comporte un faible risque de traumatisme, d'hémorragie et d'infection. Dans ce cas, la localisation de la lésion offrait un trajet d'aiguille sûr, de sorte que le risque global a été jugé contrôlable.

La décision : biopsier la lésion en croissance

L'équipe a choisi Option C. À l'ère de l'immunothérapie, une lésion nouvelle ou en croissance à l'imagerie n'équivaut pas à une progression vraie. Ce patient avait une tumeur MSI-H/TMB-H « chaude », et sa progression radiologique atypique et isolée sous immunothérapie soulevait une forte suspicion clinique de pseudo-progression plutôt que d'échec thérapeutique.

Une biopsie de la lésion intrahépatique en croissance a été réalisée rapidement. L'anatomopathologie a rapporté une infiltration abondante de cellules inflammatoires sans cellule tumorale identifiée — un nodule inflammatoire compatible avec une réaction immunitaire, confirmant le diagnostic de pseudo-progression immunothérapique.

Le résultat anatomopathologique est devenu le point d'ancrage de la décision. Plutôt que de changer de protocole sur la base d'une constatation d'imagerie, l'équipe a poursuivi un traitement qui, en réalité, fonctionnait.

Le même raisonnement a ensuite été appliqué rétrospectivement à l'évaluation de la première ligne : après six cycles de lenvatinib plus pembrolizumab, les « nouveaux nodules intrahépatiques » pouvaient eux-mêmes être une pseudo-progression. Si l'approche par biopsie utilisée lors du traitement de deuxième ligne avait été appliquée alors, la nature de ces nodules aurait pu être clarifiée plus tôt et les effets indésirables du protocole quadruplet ultérieur évités.

Parcours thérapeutique mis en œuvre

Hémihepatectomie gauche radicale → première ligne lenvatinib + pembrolizumab × 6 cycles (évalué PD) → deuxième ligne régorafénib + gemcitabine + cisplatine + cadonilimab × 2 cycles (réponse intrahépatique mixte : régression partielle plus une lésion en extension) → biopsie de la lésion intrahépatique suspecte → anatomopathologie : abondante infiltration inflammatoire, sans cellules tumorales — pseudoprogression immunitaire confirmée → poursuivre régorafénib + cadonilimab, arrêter le socle gemcitabine/cisplatine → hypersensibilité sévère et réactions d'infusion liées au cadonilimab → passage à la double immunothérapie nivolumab + ipilimumab associée au régorafénib → imagerie répétée : maladie stable (SD) → maintenance actuelle par nivolumab en monothérapie associé à une dose réduite de régorafénib

Analyse approfondie du point tournant

Le point de décision pivot dans ce cas a été la biopsie de la lésion intrahépatique en extension. À l'ère de l'immunothérapie, la découverte en imagerie de nouvelles lésions ou de lésions s'agrandissant ne signifie pas automatiquement une vraie progression. Ce patient présentait une tumeur « chaude » MSI-H/TMB-H et a développé une « progression » radiologique isolée et atypique sous immunothérapie — un profil où une pseudoprogression est cliniquement suspectée. Une biopsie rapide a confirmé un nodule inflammatoire en faveur d'une réaction liée à l'immunothérapie et a permis de poser le diagnostic de pseudoprogression immunitaire.

Gérer l'imprévu : toxicité et ajustement du protocole

• Reconnaissance et gestion de la pseudo-progression. Lorsque l'imagerie montrait une lésion isolée en croissance dans un tableau par ailleurs en amélioration, le MDT n'a pas coté PD aveuglément ; il a recherché une biopsie. Le résultat anatomopathologique a été la preuve décisive qui a épargné au patient un changement inutile de protocole et préservé le bénéfice de l'immunothérapie en cours.
• Gestion des événements indésirables d'origine immunitaire (EIR). Le patient a ensuite développé une hypersensibilité cutanée liée au cadonilimab (éruption avec prurit) et des réactions infusionnelles récurrentes (hypotension, syncope). Après réévaluation de la sécurité, le traitement a été remplacé par un protocole de double immunothérapie nivolumab plus ipilimumab. Sous ce protocole, l'éruption est restée contrôlable et les perfusions se sont déroulées sans incident.

Résultat et suivi

Efficacité à court terme

Après confirmation de la pseudo-progression et affinement du traitement, la lésion intrahépatique auparavant en croissance n'a montré aucune activité tumorale résiduelle, tandis que les lésions métastatiques antérieures ont continué de régresser et que certaines ont totalement disparu. Tout au long du parcours, aucune nouvelle métastase à distance n'est apparue, et les évaluations d'imagerie répétées ont constamment montré une maladie stable (SD) — un contrôle tumoral durable et efficace.

Survie et statut fonctionnel

Depuis l'ajustement du schéma de deuxième ligne, la maladie du patient est restée stable (SD) à chaque évaluation. Il a conservé un excellent état fonctionnel tout au long du traitement (statut de performance ECOG 0). Au cours de la phase à quatre médicaments, il a présenté une hématurie, une hypertension et une éruption cutanée, toutes résolues sous traitement de support ; aucun événement indésirable sévère de grade 3 ou plus n'est survenu. Après confirmation de la pseudoprogression, sa qualité de vie s'est encore améliorée, et il a pu faire de l'exercice et voyager.

Traitement en cours et plan de suivi

• Protocole actuel : nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines en traitement d'entretien, avec régorafénib réduit à 40 mg par jour.
• Surveillance : IRM de l'étage abdominal supérieur et dosage des marqueurs tumoraux tous les 2–3 mois, avec une attention particulière aux lésions intrahépatiques et aux ganglions cervicaux.
• Conduite à tenir en cas de nouvelle suspicion de progression : le MDT privilégierait à nouveau la biopsie pour distinguer une progression vraie d'une pseudo-progression, et le traitement ultérieur serait fondé sur les résultats pathologiques et génomiques de cette nouvelle biopsie.

La place de ce cas dans la littérature

La pseudo-progression est un phénomène de plus en plus reconnu chez les patients traités par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). Elle se définit par une augmentation initiale de la taille tumorale ou l'apparition de nouvelles lésions à l'imagerie, suivie d'une diminution ou d'une stabilisation de la maladie sans any change in treatment — an unconventional response pattern that must be confirmed by repeat imaging [1]. Its pathological basis differs fundamentally from true progression: whereas true progression reflects proliferation of malignant cells, the enlarging lesion in pseudoprogression is characterised histologically by infiltration of T lymphocytes and other inflammatory cells, necrosis, or oedema, accompanied by an actual reduction in tumour burden [1].

La pseudo-progression typique se présente habituellement comme l'agrandissement de lésions existantes ; l'apparition de lésions véritablement nouvelles est bien moins fréquente, en particulier dans des tumeurs aussi sensibles à l'immunothérapie que la maladie MSI-H. La pseudotumeur inflammatoire est un sous-type particulier de pseudo-progression et est cliniquement rare. Dans les tumeurs solides telles que le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), les taux rapportés de pseudo-progression ou de pseudotumeur inflammatoire sont de l'ordre de 2–5 %. These events most often occur early in the course of immunotherapy, although delayed presentations have also been reported [2].

À ce jour, le gold standard du diagnostic de pseudo-progression reste biopsie pathologique. In routine practice, however, clinicians often rely on a combination of iRECIST-based dynamic assessment, circulating tumour DNA (ctDNA) monitoring, and clinical dissociation — an improvement in symptoms that seems out of keeping with the radiological picture [3,4]. Where the distinction remains difficult, or where a vital organ's function is at stake, multidisciplinary discussion (MDT) is recommended.

Chez les patients atteints de tumeurs solides MSI-H qui développent des nouvelles lésions successives sous immunothérapie, il faut envisager la possibilité d'un pseudotumeur inflammatoire. Dans les cas suspectés, et à condition que la sécurité du patient soit assurée, il est recommandé de poursuivre le traitement malgré la découverte radiologique tout en réalisant rapidement une biopsie sûre. Déterminer la nature réelle d'une lésion en extension — tumeur ou inflammation — est l'étape clé pour éviter l'arrêt prématuré d'un traitement efficace et parvenir à une prise en charge véritablement individualisée. Ce cas offre un point de référence utile pour les décisions cliniques dans des situations comparables.

Commentaire d'expert

Pr Bai Li

Présidente du comité scientifique et présidente du comité d'éthique, Beijing Arion Cancer Hospital ; membre du comité international des tumeurs complexes ; anciennement département d'oncologie médicale, premier centre médical de l'hôpital général de l'APL chinoise — médecin chef, professeur

Il s'agit d'un cas individuel relativement rare de cholangiocarcinome MSI-H. La difficulté clinique centrale est la suivante : sous immunothérapie, l'imagerie montrait un agrandissement d'une lésion intrahépatique avec de nouveaux nodules. Comme l'aspect radiologique ne correspondait pas à un dépôt métastatique typique, sans toutefois pouvoir exclure totalement une métastase, la décision de s'interroger sur l'existence d'une pseudo-progression — et de la confirmer par biopsie — est hautement louable et mérite d'être recommandée.

L'immunothérapie ne doit pas être conduite par une adhésion aveugle aux critères d'imagerie RECIST conventionnels. Une discrimination précise entre progression réelle et pseudoprogression après immunothérapie est essentielle, et l'anatomopathologie de la biopsie en est la référence. Avant de réaliser la biopsie, il convient toutefois d'évaluer d'abord si les symptômes se sont améliorés, de revoir les marqueurs biologiques et d'analyser les caractéristiques de l'imagerie pour juger si la tumeur progresse ou régresse. Toute augmentation de la taille tumorale ne justifie pas une biopsie — l'incidence de la pseudoprogression reste, somme toute, faible.

Dans la pratique courante, la pseudoprogression typique consiste surtout en l'augmentation d'une lésion unique ; de multiples nouvelles lésions sont relativement rares. Ce patient a en revanche présenté de multiples nouveaux nodules inflammatoires suspects dans le foie — une forme de pseudotumeur inflammatoire liée à l'immunothérapie rarement observée en clinique. Son incidence est très faible, elle apparaît le plus souvent tôt sous immunothérapie et est facilement confondue avec une progression généralisée. Les cas comparables sont rares, aussi la valeur de référence de ce cas est-elle relativement élevée : le sous-type MSI-H/TMB-H du cholangiocarcinome intrahépatique est en soi peu fréquent, et la pseudoprogression de type pseudotumeur inflammatoire multiple après immunothérapie est une présentation rare. Elle diffère de la pseudoprogression classique d'une lésion unique et enrichit les données cliniques sur ce scénario particulier.

Pr Sun Min

University of Pittsburgh Medical Center

Il s'agit d'un compte rendu de cas d'une valeur pédagogique considérable. Dans un sous-type rare — le cholangiocarcinome MSI-H/TMB-H — les auteurs ont résisté au réflexe RECIST conventionnel selon lequel « une nouvelle lésion signifie PD, donc changement de ligne » et ont plutôt utilisé l'anatomopathologie de la biopsie comme référence pour confirmer une réaction liée à l'immunothérapie. La chaîne décisionnelle est claire et reproductible, et la prise en charge des irAE est saine et bien jugée. Particulièrement digne de mention, les auteurs ont nettement distingué la pseudoprogression classique de la réaction pseudotumourale/sarcoid-like inflammatoire moins fréquente, et ont intégré le ctDNA dans un cadre global d'évaluation du vrai progrès face à la pseudoprogression. Ces deux points témoignent d'une compréhension profonde de la complexité de l'évaluation de la réponse à l'ère de l'immunothérapie et placent l'interprétation mécanistique et les recommandations cliniques de cet article nettement au-dessus d'un compte rendu de cas ordinaire.

Ce que ce cas illustre

• À l'ère de l'immunothérapie, restez vigilant face à la pseudo-progression. Chez les patients recevant des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires — en particulier ceux des populations privilégiées telles que MSI-H ou TMB-H — l'apparition d'une lésion nouvelle ou en croissance à l'imagerie ne signifie pas échec thérapeutique. Elle doit être interprétée conjointement avec l'évolution globale de la charge tumorale et les caractéristiques radiologiques de la lésion, telles que ses marges et son œdème.
• La biopsie est le gold standard pour distinguer une progression vraie d'une progression fausse. Lorsque le diagnostic d'imagerie est douteux et que la lésion est accessible en sécurité, il faut obtenir activement une preuve anatomopathologique. Dans ce cas, une seule biopsie réalisée à temps a évité l'arrêt erroné d'un protocole d'immunothérapie efficace et a directement modifié le pronostic du patient.
• Le MDT est indispensable dans les décisions complexes. La radiologie a apporté les caractéristiques d'imagerie atypiques, l'oncologie médicale a analysé la probabilité de bénéfice de l'immunothérapie, et l'anatomopathologie a guidé la biopsie et le diagnostic. La collaboration pluridisciplinaire a abouti à la bonne décision : confirmer par biopsie, puis poursuivre le traitement.
• Réexaminer les points de décision antérieurs. Les « nouveaux nodules intrahépatiques » de la première ligne pouvaient eux aussi être une pseudo-progression. Appliquer plus tôt la même logique de biopsie d'emblée aurait pu clarifier plus tôt la nature de ces nodules et éviter les effets indésirables du protocole quadruplet ultérieur.
• Anticiper et gérer les EIR. La reconnaissance rapide d'une hypersensibilité cutanée et de réactions infusionnelles au cadonilimab a permis un changement sûr vers une base de double immunothérapie sans perte du contrôle de la maladie.

Références

1. Fountoukidis G, Tina E, Göthlin-Eremo A, Ullenhag G, Valachis A. Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features. Cancer Immunol Immunother. 2026 Jun 8;75(6):170.
2. Fountoukidis G, Tina E, Göthlin-Eremo A, Ullenhag G, Valachis A. Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features. Cancer Immunol Immunother. 2026 Jun 8;75(6):170.
3. Borcoman E, Kanjanapan Y, Champiat S, Kato S, Servois V, Kurzrock R, Goel S, Bedard P, Le Tourneau C. Nouveaux profils de réponse sous immunothérapie. Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):385-396.
4. Persigehl T, Lennartz S, Schwartz LH. iRECIST: how to do it. Cancer Imaging. 2020 Jan 3;20(1):2.