Các tổn thương gan to nhanh giả dạng đề kháng hoàn toàn:
Sinh thiết phát hiện giả tiến triển do liệu pháp miễn dịch

Bài viết này là một bài điểm lại ca bệnh mang tính giáo dục, đã ẩn danh. Bài mô tả diễn tiến lâm sàng của một bệnh nhân được điều trị tại Bệnh viện Ung thư Beijing Arion và phản ánh cách tiếp cận của nhóm trong đánh giá đáp ứng khi điều trị miễn dịch cho ung thư đường mật. Đây không phải lời khuyên y tế và không bảo đảm kết quả cho bệnh nhân khác. Quyết định điều trị phải được cá thể hóa bởi bác sĩ có chuyên môn.

Tổng quan ca bệnh: nam giới 57 tuổi mắc ung thư đường mật trong gan MSI-H

Tháng 6 năm 2024, một nam bệnh nhân 57 tuổi được phẫu thuật triệt căn vì ung thư đường mật trong gan bên trái: cắt nửa gan trái kèm cắt túi mật, nạo vét hạch vùng, tái tạo động mạch gan và nối gan - hỗng tràng.

Giải phẫu bệnh sau mổ cho thấy ung thư biểu mô tế bào đường mật trong gan, độ biệt hóa trung bình đến kém, kèm huyết khối u mạch máu và xâm lấn quanh thần kinh, và di căn hạch bạch huyết ở 11 trên 17 hạch được nạo vét. Phân tích gen cho thấy gánh nặng đột biến khối u (TMB) là 52,95 đột biến trên megabase cùng với bất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) và tình trạng — đặc điểm phân tử của khối u «nóng» về miễn dịch và là một trong những yếu tố dự báo mạnh nhất về lợi ích của ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Một tháng sau phẫu thuật, và trước khi bắt đầu điều trị toàn thân, một hạch thượng đòn trái đã hiện diện từ lúc chẩn đoán ban đầu được sinh thiết. Giải phẫu bệnh xác nhận ung thư đường mật di căn, và bệnh nhân được phân giai đoạn là pT2N1M1, giai đoạn IV.

Do đó điều trị bắt đầu trong bối cảnh u nguyên phát đã được cắt bỏ nhưng còn bệnh hạch tồn dư và nghi ngờ di căn vi mô, gánh nặng đột biến rất cao và tình trạng MSI-H — sự kết hợp khiến liệu pháp miễn dịch trở thành nền tảng hợp lý của điều trị toàn thân.

Thách thức cốt lõi: «đáp ứng hỗn hợp» trông như thất bại điều trị

Bước một — lenvatinib kết hợp pembrolizumab trong sáu chu kỳ. Đánh giá lại phát hiện các nốt mới trong gan. Xét theo tiêu chuẩn thông thường, chúng đại diện cho nhiều ổ di căn mới, và bệnh nhân được đánh giá là có bệnh tiến triển (PD). Phác đồ đã được dừng lại.

Bước hai — regorafenib, gemcitabine, cisplatin và cadonilimab trong hai chu kỳ. Hình ảnh học sau đó cho một bức tranh rối rắm hơn nhiều. Một số tổn thương trong gan đã biến mất hoàn toàn, nhưng tổn thương ở phân thùy dưới của thùy sau gan phải đã to ra rõ rệt so với lần chụp trước. Nói cách khác, gan trông vừa tốt hơn vừa xấu đi.

Bức tranh hỗn hợp đó tạo nên tình thế nan giải trung tâm của ca bệnh. Ở bệnh nhân đang điều trị miễn dịch, một tổn thương mới hoặc to ra có nghĩa là khối u đã thoát khỏi điều trị, hay là hệ miễn dịch đang đáp ứng? Nếu nhóm đọc sai tiến triển thật, họ sẽ từ bỏ một phác đồ đang hiệu quả. Nếu đọc sai mà vẫn tiếp tục, họ sẽ mất thời gian quý giá ở một bệnh có ít lựa chọn ở các bước sau.

Cách MDT lý giải tình thế nan giải

Nhóm đa chuyên khoa gồm nội khoa ung thư, ngoại khoa gan mật, điều trị can thiệp, chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh. Sau hai chu kỳ điều trị bước hai, đánh giá cho thấy «một số tổn thương thoái lui, một số to lên» — nói cách khác, một đáp ứng hỗn hợp do tính không đồng nhất của khối u. Do đó thảo luận thu hẹp về một câu hỏi duy nhất: bản chất của tổn thương đang to ra này là gì?

Quan điểm và phương án A — coi là tiến triển thật và đổi điều trị ngay

Lý do: Theo tiêu chuẩn RECIST truyền thống cho khối u đặc, một tổn thương to ra hoặc nốt mới có thể được tính trực tiếp là tiến triển bệnh, đòi hỏi phải dừng ngay phác đồ hiện tại và thay bằng chiến lược cứu vãn.

Ưu điểm: Nó dừng kịp thời một điều trị không hiệu quả và tránh tiến triển tiếp diễn trên phác đồ thất bại.

Hạn chế: Bệnh nhân này thuộc nhóm thuận lợi với liệu pháp miễn dịch (MSI-H, TMB-H) với khả năng hưởng lợi cao, và hầu hết tổn thương của ông đã đáp ứng. Đánh giá đáp ứng chỉ dựa trên hình ảnh trong bối cảnh này dễ dẫn đến phân loại sai và sẽ dừng sớm một phác đồ miễn dịch hiệu quả. Ở ung thư đường mật trong gan tiến xa, các lựa chọn ở bước sau còn hạn chế, nên một lần đổi không cần thiết sẽ thu hẹp đáng kể lợi ích sống còn của bệnh nhân.

Quan điểm và phương án B — coi là giả tiến triển miễn dịch và tiếp tục phác đồ hiện tại

Lý do: Xét tiền sử điều trị miễn dịch của bệnh nhân, mức giảm tổng thể của gánh nặng khối u và kiểu tiến triển không điển hình chỉ khu trú ở một tổn thương đơn độc, giả tiến triển được đánh giá là rất có khả năng.

Ưu điểm: Nếu đúng, phác đồ hiệu quả có thể tiếp tục kiểm soát khối u, tối đa hóa lợi ích lâu dài của liệu pháp miễn dịch.

Rủi ro: Nếu tổn thương thực sự là tiến triển thật, việc tiếp tục một phác đồ không hiệu quả sẽ cho phép khối u phát triển nhanh và trì hoãn cơ hội điều trị hiệu quả tốt nhất.

Quan điểm và phương án C — sinh thiết tổn thương để định hướng quyết định cá thể hóa

Lý do: Lấy chẩn đoán mô học từ tổn thương trong gan nghi ngờ đang to ra, để tiêu chuẩn vàng — giải phẫu bệnh — xác định bản chất của tổn thương và định hướng điều trị tiếp theo.

Ưu điểm: Nó phân định dứt khoát giữa tiến triển thật và giả tiến triển viêm liên quan miễn dịch, đưa ra quyết định chính xác, không có chỗ cho sai lệch chủ quan.

Rủi ro: Sinh thiết có nguy cơ nhỏ về chấn thương, chảy máu và nhiễm trùng. Ở ca này, vị trí tổn thương cho phép đường kim an toàn, nên nguy cơ tổng thể được đánh giá là kiểm soát được.

Quyết định: sinh thiết tổn thương đang to ra

Nhóm đã chọn Phương án C. Trong thời đại liệu pháp miễn dịch, một tổn thương mới hoặc to ra trên hình ảnh không đồng nghĩa với tiến triển thật. Bệnh nhân này có khối u «nóng» MSI-H/TMB-H, và tiến triển trên hình ảnh không điển hình, đơn độc sau liệu pháp miễn dịch đã làm dấy lên nghi ngờ lâm sàng mạnh về giả tiến triển thay vì thất bại điều trị.

Sinh thiết tổn thương trong gan đang to ra được thực hiện kịp thời. Giải phẫu bệnh cho thấy thâm nhiễm tế bào viêm dày đặc, không thấy tế bào u — một nốt viêm phù hợp với phản ứng liên quan miễn dịch, xác nhận chẩn đoán giả tiến triển do liệu pháp miễn dịch.

Kết quả giải phẫu bệnh trở thành điểm tựa cho quyết định. Thay vì đổi phác đồ dựa trên một phát hiện hình ảnh, nhóm tiếp tục một điều trị thực sự đang hiệu quả.

Lập luận tương tự sau đó được áp dụng hồi cứu cho đánh giá bước một: sau sáu chu kỳ lenvatinib kết hợp pembrolizumab, các «nốt mới trong gan» có thể chính là giả tiến triển. Nếu cách tiếp cận sinh thiết dùng trong điều trị bước hai được áp dụng khi đó, bản chất các nốt này có thể đã được làm rõ sớm hơn và tránh được các tác dụng bất lợi của phác đồ bốn thuốc sau đó.

Lộ trình điều trị đã triển khai

Cắt thùy trái gan tận gốc → tuyến đầu lenvatinib + pembrolizumab × 6 chu kỳ (đánh giá PD) → tuyến hai regorafenib + gemcitabine + cisplatin + cadonilimab × 2 chu kỳ (đáp ứng trong gan hỗn hợp: thoái triển một phần cộng với một tổn thương đang lớn lên) → sinh thiết tổn thương trong gan nghi ngờ → mô bệnh học: thấm nhập viêm dồi dào, không có tế bào u — xác nhận giả tiến triển miễn dịch → tiếp tục regorafenib + cadonilimab, ngừng nền gemcitabine/cisplatin → quá mẫn nặng và phản ứng truyền dịch liên quan cadonilimab → chuyển sang liệu pháp miễn dịch kép nivolumab + ipilimumab cộng regorafenib → hình ảnh lặp lại cho thấy bệnh ổn định (SD) → duy trì hiện tại bằng nivolumab đơn trị liệu cộng regorafenib liều thấp

Phân tích sâu về bước ngoặt

Điểm quyết định then chốt trong trường hợp này là sinh thiết tổn thương trong gan đang tiến triển. Trong kỷ nguyên miễn dịch, phát hiện hình ảnh của các tổn thương mới hoặc đang lớn lên không tự động đồng nghĩa với tiến triển thực sự. Bệnh nhân này có khối u « nóng » MSI-H/TMB-H và xuất hiện « tiến triển » chẩn đoán hình ảnh đơn độc, không điển hình dưới liệu pháp miễn dịch — một kiểu hình mà giả tiến triển được nghi ngờ về mặt lâm sàng. Sinh thiết kịp thời đã xác nhận một nốt viêm phù hợp với phản ứng liên quan đến miễn dịch, từ đó thiết lập chẩn đoán giả tiến triển miễn dịch.

Xử lý tình huống bất ngờ: độc tính và điều chỉnh phác đồ

• Nhận biết và xử lý giả tiến triển. Khi hình ảnh cho thấy một tổn thương đơn độc to ra trong khi bức tranh tổng thể đang cải thiện, MDT không mù quáng xếp loại PD mà theo đuổi sinh thiết. Kết quả giải phẫu bệnh là bằng chứng quyết định giúp bệnh nhân tránh một lần đổi phác đồ không cần thiết và giữ được lợi ích của liệu pháp miễn dịch đang dùng.
• Xử lý các biến cố bất lợi liên quan miễn dịch (irAE). Sau đó bệnh nhân xuất hiện quá mẫn da liên quan cadonilimab (phát ban kèm ngứa) và các phản ứng truyền dịch tái diễn (tụt huyết áp, ngất). Sau khi đánh giá lại an toàn, điều trị được đổi sang phác đồ miễn dịch kép nivolumab kết hợp ipilimumab. Với phác đồ này, phát ban vẫn kiểm soát được và truyền dịch diễn ra không biến cố.

Kết quả và Theo dõi

Hiệu quả ngắn hạn

Sau khi xác nhận giả tiến triển và tinh chỉnh điều trị, tổn thương trong gan trước đó to ra không còn hoạt tính khối u tồn dư, trong khi các tổn thương di căn trước đó tiếp tục thu nhỏ và một số biến mất hoàn toàn. Suốt quá trình không xuất hiện di căn xa mới, và các lần đánh giá hình ảnh lặp lại đều cho thấy bệnh ổn định (BĐ) — kiểm soát khối u bền vững và hiệu quả.

Sinh tồn và tình trạng chức năng

Kể từ khi điều chỉnh phác đồ đường hai, bệnh của bệnh nhân luôn duy trì ổn định (SD) ở mỗi lần đánh giá. Bệnh nhân duy trì trạng thái chức năng xuất sắc trong suốt quá trình điều trị (trạng thái hiệu năng ECOG 0). Trong giai đoạn phác đồ bốn thuốc, bệnh nhân bị tiểu máu, tăng huyết áp và phát ban, tất cả đều đã hết với điều trị hỗ trợ; không xảy ra biến cố bất lợi nghiêm trọng độ 3 trở lên. Sau khi xác nhận giả tiến triển, chất lượng cuộc sống của ông cải thiện thêm, và ông có thể tập thể dục và đi du lịch.

Điều trị hiện tại và kế hoạch theo dõi

• Phác đồ hiện tại: nivolumab 480 mg mỗi 4 tuần như liệu pháp duy trì, regorafenib giảm còn 40 mg/ngày.
• Theo dõi: MRI ổ bụng trên và xét nghiệm dấu ấn khối u mỗi 2–3 tháng, đặc biệt chú ý tổn thương trong gan và hạch cổ.
• Kế hoạch nếu nghi ngờ tiến triển trở lại: MDT sẽ lại ưu tiên sinh thiết để phân biệt tiến triển thật với giả tiến triển, và điều trị tiếp theo sẽ dựa trên kết quả giải phẫu bệnh và gen của lần sinh thiết lặp lại đó.

Vị trí của ca bệnh này trong y văn

Giả tiến triển là hiện tượng ngày càng được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI). Nó được định nghĩa là sự gia tăng ban đầu kích thước khối u hoặc xuất hiện tổn thương mới trên hình ảnh, sau đó bệnh thu nhỏ hoặc ổn định mà không any change in treatment — an unconventional response pattern that must be confirmed by repeat imaging [1]. Its pathological basis differs fundamentally from true progression: whereas true progression reflects proliferation of malignant cells, the enlarging lesion in pseudoprogression is characterised histologically by infiltration of T lymphocytes and other inflammatory cells, necrosis, or oedema, accompanied by an actual reduction in tumour burden [1].

Giả tiến triển điển hình thường biểu hiện là sự to ra của các tổn thương đã có; sự xuất hiện các tổn thương thực sự mới ít gặp hơn nhiều, đặc biệt ở các khối u nhạy cảm với liệu pháp miễn dịch như bệnh MSI-H. U giả viêm là một phân nhóm đặc biệt của giả tiến triển và ít gặp trên lâm sàng. Ở các khối u đặc như ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), tỷ lệ được báo cáo của giả tiến triển hoặc u giả viêm vào khoảng 2–5%. These events most often occur early in the course of immunotherapy, although delayed presentations have also been reported [2].

Hiện nay, tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán giả tiến triển vẫn là sinh thiết giải phẫu bệnh. In routine practice, however, clinicians often rely on a combination of iRECIST-based dynamic assessment, circulating tumour DNA (ctDNA) monitoring, and clinical dissociation — an improvement in symptoms that seems out of keeping with the radiological picture [3,4]. Where the distinction remains difficult, or where a vital organ's function is at stake, multidisciplinary discussion (MDT) is recommended.

Đối với bệnh nhân có khối u đặc MSI-H phát sinh các tổn thương mới liên tiếp trong quá trình miễn dịch, cần cân nhắc khả năng u giả viêm. Trong các trường hợp nghi ngờ, và với điều kiện đảm bảo an toàn cho bệnh nhân, nên tiếp tục điều trị bất chấp phát hiện hình ảnh đồng thời lấy sinh thiết nhanh chóng và an toàn. Xác định bản chất thật sự của một tổn thương đang lớn lên — khối u hay viêm — là bước then chốt để tránh chấm dứt sớm một phương án điều trị hiệu quả và đạt được chăm sóc thực sự cá thể hóa. Trường hợp này cung cấp một điểm tham chiếu hữu ích cho các quyết định lâm sàng trong những tình huống tương tự.

Bình luận chuyên gia

GS. Bai Li

Chủ tịch Hội đồng học thuật và Chủ tịch Hội đồng đạo đức, Bệnh viện Ung thư Beijing Arion; thành viên Ủy ban Quốc tế về Ung thư phức tạp; trước đây thuộc Khoa Nội khoa Ung thư, Trung tâm Y tế số 1 Bệnh viện Trung ương Quân Giải phóng Nhân dân Trung Quốc — bác sĩ trưởng, giáo sư

Đây là một ca bệnh cá thể tương đối hiếm gặp của ung thư đường mật MSI-H. Khó khăn lâm sàng cốt lõi là: trong quá trình điều trị miễn dịch, hình ảnh cho thấy một tổn thương trong gan to ra kèm các nốt mới. Vì hình thái hình ảnh không khớp với ổ di căn điển hình, nhưng cũng không thể loại trừ hoàn toàn di căn, nên quyết định đặt câu hỏi liệu có giả tiến triển hay không — và xác nhận bằng sinh thiết — là rất đáng khen và đáng được khuyến nghị.

Liệu pháp miễn dịch không nên được quản lý bằng sự tuân thủ mù quáng các tiêu chuẩn hình ảnh RECIST thông thường. Phân biệt chính xác giữa tiến triển thực sự và giả tiến triển sau miễn dịch là điều thiết yếu, và mô bệnh học sinh thiết là tiêu chuẩn vàng. Tuy nhiên, trước khi tiến hành sinh thiết, trước tiên cần đánh giá xem triệu chứng đã cải thiện chưa, xem lại các chỉ số xét nghiệm và đánh giá đặc điểm hình ảnh để phán đoán khối u đang tăng hay giảm. Không phải mọi sự tăng kích thước khối u đều cần sinh thiết — dù sao thì tỷ lệ giả tiến triển cũng thấp.

Trong thực hành thường quy, giả tiến triển điển hình chủ yếu gồm sự phóng to của một tổn thương đơn độc; nhiều tổn thương mới tương đối hiếm gặp. Bệnh nhân này thay vào đó lại biểu hiện nhiều nốt viêm mới nghi ngờ trong gan — một dạng u giả viêm liên quan miễn dịch hiếm khi gặp lâm sàng. Tỷ lệ mắc rất thấp, thường xuất hiện sớm trong liệu pháp miễn dịch, và dễ bị chẩn đoán nhầm là tiến triển lan rộng. Các trường hợp tương tự hiếm, nên giá trị tham chiếu của ca này tương đối cao: phân nhóm MSI-H/TMB-H của ung thư đường mật trong gan bản thân nó đã hiếm, và giả tiến triển kiểu u giả viêm đa ổ sau miễn dịch là một biểu hiện hiếm. Nó khác với giả tiến triển đơn tổn thương thông thường và bổ sung dữ liệu lâm sàng về kịch bản cụ thể này.

GS. Sun Min

Trung tâm Y tế Đại học Pittsburgh

Đây là một báo cáo ca lâm sàng có giá trị giảng dạy đáng kể. Ở một phân nhóm hiếm — ung thư đường mật MSI-H/TMB-H — các tác giả đã không chạy theo phản xạ RECIST thông thường rằng « tổn thương mới nghĩa là PD, nghĩa là đổi phác đồ » mà thay vào đó dùng mô bệnh học sinh thiết làm tiêu chuẩn vàng để xác nhận phản ứng liên quan đến miễn dịch. Chuỗi quyết định rõ ràng và có thể lặp lại, và việc xử trí các tác dụng phụ miễn dịch (irAEs) rất hợp lý và thận trọng. Đáng chú ý đặc biệt là các tác giả đã phân biệt chính xác giả tiến triển cổ điển với phản ứng u giả/sarcoid-like viêm ít gặp hơn, và tích hợp ctDNA vào một khung toàn diện để đánh giá tiến triển thực sự so với giả tiến triển. Hai điểm này thể hiện sự thấu hiểu sâu sắc về sự phức tạp của đánh giá đáp ứng trong kỷ nguyên miễn dịch, và làm cho giải thích cơ chế cũng như hướng dẫn lâm sàng của bài viết này vượt trội rõ rệt so với một báo cáo ca thông thường.

Điều mà ca bệnh này minh họa

• Trong thời đại liệu pháp miễn dịch, hãy cảnh giác với giả tiến triển. Ở bệnh nhân dùng chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch — đặc biệt những người thuộc nhóm thuận lợi như MSI-H hoặc TMB-H — sự xuất hiện tổn thương mới hoặc to ra trên hình ảnh không đồng nghĩa với thất bại điều trị. Cần diễn giải nó cùng với thay đổi tổng thể của gánh nặng khối u và các đặc điểm hình ảnh học của tổn thương, như bờ và phù.
• Sinh thiết là tiêu chuẩn vàng để phân biệt tiến triển thật với tiến triển giả. Khi chẩn đoán hình ảnh còn nghi ngờ và tổn thương có thể tiếp cận an toàn, cần chủ động lấy bằng chứng giải phẫu bệnh. Ở ca này, một lần sinh thiết kịp thời đã ngăn việc dừng sai một phác đồ miễn dịch hiệu quả và trực tiếp thay đổi tiên lượng của bệnh nhân.
• MDT là không thể thiếu trong các quyết định phức tạp. Chẩn đoán hình ảnh cung cấp các đặc điểm hình ảnh không điển hình, nội khoa ung thư phân tích khả năng hưởng lợi từ liệu pháp miễn dịch, và giải phẫu bệnh định hướng sinh thiết và chẩn đoán. Sự phối hợp đa chuyên khoa đã đưa ra quyết định đúng: xác nhận bằng sinh thiết rồi tiếp tục điều trị.
• Nhìn lại các điểm quyết định trước đó. Các «nốt mới trong gan» ở bước một cũng có thể là giả tiến triển. Áp dụng sớm logic sinh thiết trước như vậy có thể đã làm rõ sớm hơn bản chất các nốt này và tránh các tác dụng bất lợi của phác đồ bốn thuốc sau đó.
• Dự đoán và xử lý các irAE. Việc nhận biết sớm quá mẫn da và phản ứng truyền dịch với cadonilimab cho phép chuyển an toàn sang nền tảng liệu pháp miễn dịch kép mà không mất kiểm soát bệnh.

Tài liệu tham khảo

1. Fountoukidis G, Tina E, Göthlin-Eremo A, Ullenhag G, Valachis A. Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features. Cancer Immunol Immunother. 2026 Jun 8;75(6):170.
2. Fountoukidis G, Tina E, Göthlin-Eremo A, Ullenhag G, Valachis A. Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features. Cancer Immunol Immunother. 2026 Jun 8;75(6):170.
3. Borcoman E, Kanjanapan Y, Champiat S, Kato S, Servois V, Kurzrock R, Goel S, Bedard P, Le Tourneau C. Các kiểu đáp ứng mới dưới liệu pháp miễn dịch. Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):385-396.
4. Persigehl T, Lennartz S, Schwartz LH. iRECIST: how to do it. Cancer Imaging. 2020 Jan 3;20(1):2.