Быстро увеличивающиеся очаги в печени, имитирующие полную резистентность:
Биопсия выявляет псевдопрогрессию на фоне иммунотерапии

Эта статья представляет собой обезличенный образовательный разбор случая. В ней описан клинический ход одного пациента, наблюдавшегося в Beijing Arion Cancer Hospital, и отражён подход команды к оценке ответа на фоне иммунотерапии рака желчевыводящих путей. Она не является медицинской рекомендацией и не гарантирует результаты у других пациентов. Решения о лечении должны индивидуализироваться квалифицированными врачами.

Обзор случая: мужчина 57 лет с MSI-H внутрипечёночной холангиокарциномой

В июне 2024 года мужчине 57 лет была выполнена радикальная операция по поводу внутрипечёночной холангиокарциномы левой доли печени: левосторонняя гемигепатэктомия с холецистэктомией, регионарной лимфодиссекцией, реконструкцией печёночной артерии и гепатикоеюностомией.

Послеоперационная патология выявила внутрипечёночный холангиоцеллюлярный рак, умеренно-низкодифференцированный, с сосудистые опухолевые тромбы и периневральная инвазия, и метастаз в лимфатических узлах в 11 из 17 удалённых узлов. Геномное профилирование выявило мутационную нагрузку опухоли (TMB) 52,95 мутации на мегабазу а также высокую нестабильность микросателлитов (MSI-H) и статус — молекулярный профиль иммунологически «горячей» опухоли и один из сильнейших предикторов пользы блокады контрольных точек.

Спустя месяц после операции и до начала системного лечения была выполнена биопсия левого надключичного лимфоузла, имевшегося уже на исходном обследовании. Патология подтвердила метастатическую холангиокарциному, и пациент был стадирован как pT2N1M1, стадия IV.

Таким образом, лечение началось при резецированной первичной опухоли с резидуальным поражением лимфоузлов и предполагаемой микрометастатической болезнью, очень высокой TMB и статусом MSI-H — сочетании, которое делало иммунотерапию логической основой системного лечения.

Главная проблема: «смешанный ответ», похожий на неэффективность лечения

Первая линия — ленватиниб плюс пембролизумаб, шесть циклов. Повторное обследование выявило новые внутрипечёночные узлы. При оценке по традиционным критериям они представляли множественные новые метастатические очаги, и состояние пациента было расценено как прогрессирование заболевания (PD). Схема была отменена.

Вторая линия — регорафениб, гемцитабин, цисплатин и кадонилимаб, два цикла. Однако визуализация дала куда более запутанную картину. Несколько внутрипечёночных очагов полностью исчезли, тогда как очаг в нижнем сегменте правой задней доли печени значительно увеличился по сравнению с предыдущим исследованием. Иными словами, печень выглядела одновременно и лучше, и хуже.

Эта смешанная картина и составила центральную дилемму случая. У пациента, получающего иммунотерапию, означает ли новый или увеличивающийся очаг, что опухоль ускользнула от лечения, или что иммунная система отвечает? Если бы команда ошибочно приняла истинное прогрессирование, она отказалась бы от работающей схемы. Если бы она ошибочно приняла его и всё же продолжила, она потеряла бы драгоценное время при заболевании с ограниченными возможностями последующих линий.

Как МДТ прошла через дилемму

В состав мультидисциплинарной команды вошли медицинские онкологи, гепатобилиарные хирурги, специалисты интервенционной терапии, радиологи и патологи. После двух циклов второй линии оценка гласила: «часть очагов исчезла, часть увеличилась» — иными словами, смешанный ответ, обусловленный гетерогенностью опухоли. Поэтому обсуждение сузилось до одного вопроса: какова природа этого увеличивающегося очага?

Позиция и вариант A — расценить как истинное прогрессирование и немедленно сменить лечение

Обоснование: Согласно традиционным критериям RECIST для солидных опухолей, увеличивающийся очаг или новый узел можно напрямую оценить как прогрессирование заболевания, что требует немедленной отмены текущей схемы и замены её спасательной стратегией.

Преимущества: Он быстро прекращает неэффективное лечение и предотвращает дальнейшее прогрессирование на неудачной схеме.

Недостатки: Этот пациент относится к благоприятной для иммунотерапии популяции (MSI-H, TMB-H) с высокой вероятностью пользы, и большинство его очагов уже ответили. Оценка ответа только по визуализации в такой ситуации чревата ошибочной классификацией и привела бы к преждевременному прекращению эффективной схемы иммунотерапии. При распространённой внутрипечёночной холангиокарциноме возможности последующих линий ограничены, поэтому ненужная смена существенно сузила бы пользу для выживаемости пациента.

Позиция и вариант B — расценить как иммунную псевдопрогрессию и продолжить текущую схему

Обоснование: Учитывая историю иммунотерапии пациента, общее снижение опухолевой нагрузки и атипичный характер прогрессирования, ограниченного единственным изолированным очагом, псевдопрогрессия была признана весьма вероятной.

Преимущества: Если он верен, эффективная схема может и далее контролировать опухоль, максимизируя долгосрочную пользу иммунотерапии.

Риски: Если бы очаг действительно представлял истинное прогрессирование, продолжение неэффективной схемы позволило бы опухоли быстро расти и отсрочило бы лучшую возможность эффективного лечения.

Позиция и вариант C — биопсия очага для индивидуализированного решения

Обоснование: Получить тканевую диагностику подозрительного увеличивающегося внутрипечёночного очага, чтобы золотой стандарт — патология — определил его природу и направил дальнейшее лечение.

Преимущества: Она окончательно разграничивает истинное прогрессирование и иммуноопосредованную воспалительную псевдопрогрессию, обеспечивая точное решение без места для субъективной ошибки.

Риски: Биопсия несёт небольшой риск травмы, кровотечения и инфекции. В данном случае расположение очага обеспечивало безопасный путь иглы, поэтому общий риск был признан контролируемым.

Решение: биопсия увеличивающегося очага

Команда выбрала Вариант C. В эпоху иммунотерапии новый или увеличивающийся очаг при визуализации не равнозначен истинному прогрессированию. У этого пациента была MSI-H/TMB-H «горячая» опухоль, и его атипичное изолированное радиологическое прогрессирование на фоне иммунотерапии вызывало сильное клиническое подозрение на псевдопрогрессию, а не на неэффективность лечения.

Биопсия увеличивающегося внутрипечёночного очага была выполнена без промедления. Патологоанатомическое заключение выявило обильную инфильтрацию воспалительных клеток без выявленных опухолевых клеток — воспалительный узел, соответствующий иммуноопосредованной реакции, что подтвердило псевдопрогрессия на фоне иммунотерапии.

Результат патологического исследования стал опорой решения. Вместо смены схемы на основании данных визуализации команда продолжила лечение, которое фактически работало.

Тот же ход рассуждений был позже применён ретроспективно к оценке первой линии: после шести циклов ленватиниба с пембролизумабом «новые внутрипечёночные узлы» сами могли быть псевдопрогрессией. Если бы подход с биопсией, использованный при лечении второй линии, был применён тогда, природу этих узлов можно было бы прояснить раньше и избежать нежелательных явлений последующей четырёхкомпонентной схемы.

Реализованный путь лечения

Радикальная левосторонняя гемигепатэктомия → первая линия ленватиниб + пембролизумаб × 6 циклов (оценено как PD) → вторая линия регорафениб + гемцитабин + цисплатин + кадонилимаб × 2 цикла (смешанный внутрипеченочный ответ: частичная регрессия плюс один увеличивающийся очаг) → биопсия подозрительного внутрипеченочного очага → патоморфология: обильная воспалительная инфильтрация, без опухолевых клеток — подтверждено иммунное псевдопрогрессирование → продолжить регорафениб + кадонилимаб, отменить основу гемцитабин/цисплатин → тяжёлая гиперчувствительность и реакции на инфузию, связанные с кадонилимабом → переход на двойную иммунотерапию ниволумаб + ипилимумаб в сочетании с регорафенибом → повторные изображения: стабильная болезнь (SD) → текущее поддерживающее лечение ниволумабом в монотерапии плюс регорафениб в сниженной дозе

Углублённый разбор ключевого момента

Ключевым узлом принятия решения в данном случае стала биопсия увеличивающейся внутрипеченочной опухоли. В эру иммунотерапии данные визуализации о новых или увеличивающихся очагах не означают автоматически истинного прогрессирования. У этого пациента была « горячая » опухоль MSI-H/TMB-H, и на фоне иммунотерапии развилось изолированное, атипичное радиологическое « прогрессирование » — картина, при которой клинически подозревается псевдопрогрессирование. Своевременная биопсия подтвердила воспалительный узелок, соответствующий иммуноопосредованной реакции, и позволила установить диагноз иммунного псевдопрогрессирования.

Работа с непредвиденным: токсичность и коррекция схемы

• Распознавание и ведение псевдопрогрессии. Когда визуализация показывала изолированный увеличивающийся очаг на фоне в остальном улучшающейся картины, МДТ не стала слепо выставлять PD, а настояла на биопсии. Результат патологического исследования стал решающим доказательством, избавившим пациента от ненужной смены схемы и сохранившим пользу текущей иммунотерапии.
• Ведение иммуноопосредованных нежелательных явлений (irAE). В дальнейшем у пациента развилась кожная гиперчувствительность, связанная с кадонилимабом (сыпь с зудом), и повторяющиеся инфузионные реакции (гипотензия, обмороки). После переоценки безопасности лечение было изменено на схему двойной иммунотерапии ниволумабом и ипилимумабом. На этой схеме сыпь оставалась контролируемой, а инфузии проходили без осложнений.

Исход и наблюдение

Краткосрочная эффективность

После подтверждения псевдопрогрессии и уточнения лечения ранее увеличивавшийся внутрипечёночный очаг не проявлял остаточной опухолевой активности, тогда как прежние метастатические очаги продолжали уменьшаться, а некоторые полностью исчезли. За весь период наблюдения новых отдалённых метастазов не появилось, а повторные визуализационные оценки неизменно показывали стабильная болезнь (СЗ) — длительный и эффективный контроль опухоли.

Выживаемость и функциональный статус

После коррекции схемы второй линии заболевание пациента оставалось стабильным (SD) при каждой оценке. На протяжении всего лечения он сохранял отличное функциональное состояние (статус по шкале ECOG 0). Во время четырёхкомпонентной фазы у него отмечались гематурия, артериальная гипертензия и сыпь, все прошли на фоне поддерживающей терапии; тяжёлых нежелательных явлений 3-й степени и выше не возникало. После подтверждения псевдопрогрессирования его качество жизни улучшилось ещё больше, и он смог заниматься спортом и путешествовать.

Текущее лечение и план наблюдения

• Текущая схема: ниволумаб 480 мг каждые 4 недели в качестве поддерживающей терапии, регорафениб снижен до 40 мг в сутки.
• Наблюдение: МРТ верхних отделов живота и определение опухолевых маркеров каждые 2–3 месяца с особым вниманием к внутрипечёночным очагам и шейным лимфоузлам.
• План при повторном подозрении на прогрессирование: МДТ вновь отдала бы приоритет биопсии, чтобы отличить истинное прогрессирование от псевдопрогрессии, а последующее лечение основывалось бы на патоморфологических и геномных результатах повторной биопсии.

Место этого случая в литературе

Псевдопрогрессия — всё более признаваемый феномен у пациентов, получающих ингибиторы контрольных точек (ICI). Она определяется как первоначальное увеличение размера опухоли или появление новых очагов при визуализации с последующим уменьшением или стабилизацией заболевания без any change in treatment — an unconventional response pattern that must be confirmed by repeat imaging [1]. Its pathological basis differs fundamentally from true progression: whereas true progression reflects proliferation of malignant cells, the enlarging lesion in pseudoprogression is characterised histologically by infiltration of T lymphocytes and other inflammatory cells, necrosis, or oedema, accompanied by an actual reduction in tumour burden [1].

Типичная псевдопрогрессия обычно проявляется увеличением уже имеющихся очагов; появление действительно новых очагов встречается значительно реже, особенно при таких чувствительных к иммунотерапии опухолях, как MSI-H-заболевание. Воспалительная псевдоопухоль — особый подтип псевдопрогрессии и клинически встречается редко. При солидных опухолях, таких как немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ), сообщаемые частоты псевдопрогрессии или воспалительной псевдоопухоли составляют порядка 2–5 %. These events most often occur early in the course of immunotherapy, although delayed presentations have also been reported [2].

В настоящее время золотым стандартом диагностики псевдопрогрессии остаётся патологическая биопсия. In routine practice, however, clinicians often rely on a combination of iRECIST-based dynamic assessment, circulating tumour DNA (ctDNA) monitoring, and clinical dissociation — an improvement in symptoms that seems out of keeping with the radiological picture [3,4]. Where the distinction remains difficult, or where a vital organ's function is at stake, multidisciplinary discussion (MDT) is recommended.

У пациентов с солидными опухолями MSI-H, у которых в ходе иммунотерапии появляются последовательные новые очаги, следует учитывать возможность воспалительной псевдоопухоли. При подозрении на неё, при условии обеспечения безопасности пациента, целесообразно продолжать лечение вопреки лучевой находке, параллельно выполняя быструю и безопасную биопсию. Определение истинной природы увеличивающегося очага — опухоль или воспаление — ключевой шаг для предотвращения преждевременной отмены эффективной терапии и достижения по-настоящему индивидуализированной помощи. Данный случай даёт полезную точку отсчёта для клинических решений в сопоставимых ситуациях.

Комментарий эксперта

Проф. Бай Ли

Председатель научного комитета и председатель комитета по этике, Beijing Arion Cancer Hospital; член Международного комитета по сложным опухолям; ранее — отделение медицинской онкологии, Первый медицинский центр Главного госпиталя НОАК — главный врач, профессор

Это сравнительно редкий индивидуальный случай MSI-H-холангиокарциномы. Ключевая клиническая трудность такова: на фоне иммунотерапии визуализация показала увеличение внутрипечёночного очага с новыми узлами. Поскольку радиологическая картина не соответствовала типичному метастатическому очагу, но и полностью исключить метастаз было нельзя, решение усомниться в наличии псевдопрогрессии — и подтвердить её биопсией — весьма похвально и заслуживает рекомендации.

Иммунотерапию нельзя вести, слепо следуя общепринятым лучевым критериям RECIST. Точное различение между истинным прогрессированием и псевдопрогрессированием после иммунотерапии имеет принципиальное значение, а патоморфология биоптата — золотой стандарт. Однако перед проведением биопсии следует сначала оценить, улучшились ли симптомы, пересмотреть лабораторные показатели и проанализировать лучевые характеристики, чтобы судить, растёт опухоль или убывает. Не любое увеличение размера опухоли требует биопсии — ведь частота псевдопрогрессирования всё же низкая.

В рутинной практике типичное псевдопрогрессирование состоит главным образом в увеличении одного очага; множественные новые очаги относительно редки. Этот пациент же представил множественные новые подозрительные воспалительные узелки в печени — разновидность иммуноопосредованной воспалительной псевдоопухоли, редко встречающейся в клинике. Её частота очень низка, она чаще всего появляется рано на фоне иммунотерапии и легко ошибочно принимается за распространённое прогрессирование. Сопоставимые случаи редки, поэтому справочная ценность данного случая относительно высока: подтип MSI-H/TMB-H внутрипеченочной холангиокарциномы сам по себе нечаст, а псевдопрогрессирование по типу множественной воспалительной псевдоопухоли после иммунотерапии — редкое проявление. Оно отличается от обычного псевдопрогрессирования одного очага и дополняет клинические данные об этой конкретной ситуации.

Проф. Сунь Минь

University of Pittsburgh Medical Center

Это описание клинического случая, обладающее большой обучающей ценностью. При редком подтипе — холангиокарциноме MSI-H/TMB-H — авторы устояли перед общепринятым RECIST-рефлексом « новый очаг означает PD, значит надо менять линию » и вместо этого использовали патоморфологию биоптата как золотой стандарт для подтверждения иммуноопосредованной реакции. Цепочка решений ясна и воспроизводима, а ведение irAE обоснованно и верно оценено. Особенно достойно упоминания, что авторы точно отличили классическое псевдопрогрессирование от менее частой воспалительной псевдоопухолевой/sarcoid-like реакции и включили ctDNA в комплексную схему оценки истинного прогрессирования против псевдопрогрессирования. Эти два момента демонстрируют глубокое понимание сложности оценки ответа в эру иммунотерапии и ставят механистическую интерпретацию и клинические рекомендации этой статьи явно выше, чем у обычного описания случая.

Что демонстрирует этот случай

• В эпоху иммунотерапии будьте внимательны к псевдопрогрессии. У пациентов, получающих ингибиторы контрольных точек, — особенно относящихся к благоприятным популяциям, таким как MSI-H или TMB-H, — появление нового или увеличивающегося очага при визуализации не означает неэффективность лечения. Его следует оценивать вместе с общим изменением опухолевой нагрузки и радиологическими характеристиками очага, такими как его края и отёк.
• Биопсия — золотой стандарт разграничения истинного и ложного прогрессирования. Когда диагноз по данным визуализации сомнителен, а очаг доступен для безопасного вмешательства, следует активно получить патоморфологическое подтверждение. В данном случае одна своевременная биопсия предотвратила ошибочную отмену эффективной схемы иммунотерапии и напрямую изменила прогноз пациента.
• МДТ незаменима при сложных решениях. Радиология предоставила атипичные характеристики визуализации, медицинская онкология проанализировала вероятность пользы иммунотерапии, а патология определила биопсию и диагноз. Междисциплинарное взаимодействие привело к верному решению: подтвердить биопсией, затем продолжить лечение.
• Вернуться к более ранним точкам принятия решений. «Новые внутрипечёночные узлы» на первой линии также могли быть псевдопрогрессией. Более раннее применение той же логики «сначала биопсия» могло бы раньше прояснить природу этих узлов и избежать нежелательных явлений последующей четырёхкомпонентной схемы.
• Предвидеть и курировать irAE. Своевременное распознавание кожной гиперчувствительности и инфузионных реакций на кадонилимаб позволило безопасно перейти на основу двойной иммунотерапии без потери контроля над заболеванием.

Список литературы

1. Fountoukidis G, Tina E, Göthlin-Eremo A, Ullenhag G, Valachis A. Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features. Cancer Immunol Immunother. 2026 Jun 8;75(6):170.
2. Fountoukidis G, Tina E, Göthlin-Eremo A, Ullenhag G, Valachis A. Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features. Cancer Immunol Immunother. 2026 Jun 8;75(6):170.
3. Borcoman E, Kanjanapan Y, Champiat S, Kato S, Servois V, Kurzrock R, Goel S, Bedard P, Le Tourneau C. Новые паттерны ответа на иммунотерапию. Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):385-396.
4. Persigehl T, Lennartz S, Schwartz LH. iRECIST: how to do it. Cancer Imaging. 2020 Jan 3;20(1):2.