Este artículo es una revisión de caso educativa anonimizada. Describe la evolución clínica de un paciente atendido en el Beijing Arion Cancer Hospital y refleja el enfoque del equipo para evaluar la respuesta durante la inmunoterapia del cáncer de vías biliares. No constituye consejo médico ni garantiza resultados en otros pacientes. Las decisiones terapéuticas deben individualizarse por médicos cualificados.
Resumen del caso: un hombre de 57 años con colangiocarcinoma intrahepático MSI-H
En junio de 2024, un hombre de 57 años se sometió a cirugía radical por un colangiocarcinoma intrahepático izquierdo: hemihepatectomía izquierda con colecistectomía, linfadenectomía regional, reconstrucción de la arteria hepática y hepaticoyeyunostomía.
La anatomía patológica posoperatoria informó de un carcinoma colangiocelular intrahepático, de moderadamente a poco diferenciado, con trombos tumorales vasculares e invasión perineural, y metástasis ganglionar en 11 de 17 ganglios disecados. El perfil genómico mostró una carga mutacional tumoral (TMB) de 52,95 mutaciones por megabase junto con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) y un estado — el perfil molecular de un tumor inmunológicamente «caliente» y uno de los mejores predictores de beneficio del bloqueo de puntos de control inmunitarios.
Un mes después de la cirugía, y antes de iniciar el tratamiento sistémico, se biopsió un ganglio supraclavicular izquierdo que ya estaba presente en el estudio inicial. La anatomía patológica confirmó colangiocarcinoma metastásico, y el paciente fue clasificado como pT2N1M1, estadio IV.
El tratamiento comenzó por tanto en un contexto de tumor primario resecado con enfermedad ganglionar residual y micrometastásica presunta, una TMB muy elevada y estatus MSI-H, una combinación que hacía de la inmunoterapia la base lógica del tratamiento sistémico.
El reto central: una «respuesta mixta» que parecía un fracaso terapéutico
Primera línea — lenvatinib más pembrolizumab durante seis ciclos. La reevaluación identificó nuevos nódulos intrahepáticos. Juzgados según los criterios convencionales, representaban múltiples nuevos depósitos metastásicos, y el paciente fue evaluado como portador de una enfermedad progresiva (PD). Se suspendió el régimen.
Segunda línea — regorafenib, gemcitabina, cisplatino y cadonilimab durante dos ciclos. La imagen produjo entonces un cuadro mucho más desconcertante. Varias lesiones intrahepáticas habían habían desaparecido por completo, pero la lesión del segmento inferior del lóbulo posterior derecho del hígado se había se había agrandado notablemente en comparación con el estudio previo. En otras palabras, el hígado parecía a la vez mejor y peor.
Ese patrón mixto enmarcó el dilema central del caso. En un paciente que recibe inmunoterapia, ¿una lesión nueva o en crecimiento significa que el tumor ha escapado al tratamiento, o que el sistema inmunitario está respondiendo? Si el equipo malinterpretaba una progresión verdadera, abandonaría un régimen que estaba funcionando. Si la malinterpretaba y continuaba de todos modos, perdería un tiempo valioso en una enfermedad con opciones limitadas en líneas posteriores.
Cómo razonó el MDT ante el dilema
El comité multidisciplinar reunió oncología médica, cirugía hepatobiliar, terapia intervencionista, radiología y anatomía patológica. Tras dos ciclos de tratamiento de segunda línea, la evaluación indicaba «algunas lesiones se resolvieron, algunas aumentaron» — en otras palabras, una respuesta mixta debida a la heterogeneidad tumoral. El debate se centró por tanto en una única pregunta: ¿cuál es la naturaleza de esta lesión en crecimiento?
Perspectiva y opción A — considerar progresión verdadera y cambiar de tratamiento de inmediato
Fundamento: Según los criterios RECIST tradicionales para tumores sólidos, una lesión en crecimiento o un nuevo nódulo puede puntuarse directamente como progresión de la enfermedad, lo que exige suspender de inmediato el régimen actual y sustituirlo por una estrategia de rescate.
Ventajas: Interrumpe con prontitud un tratamiento ineficaz y evita la progresión continuada con un régimen fallido.
Inconvenientes: Este paciente pertenece a una población favorecida por la inmunoterapia (MSI-H, TMB-H) con alta probabilidad de beneficio, y la mayoría de sus lesiones ya habían respondido. Juzgar la respuesta solo con las imágenes en este contexto invita a una clasificación errónea y detendría prematuramente un régimen de inmunoterapia eficaz. En el colangiocarcinoma intrahepático avanzado, las opciones en líneas posteriores son limitadas, por lo que un cambio innecesario reduciría sustancialmente el beneficio de supervivencia del paciente.
Perspectiva y opción B — considerarla seudoprogresión inmunitaria y continuar el régimen actual
Fundamento: Dados los antecedentes de inmunoterapia del paciente, la reducción global de la carga tumoral y el patrón atípico de progresión limitado a una única lesión aislada, se consideró muy probable la seudoprogresión.
Ventajas: Si es correcta, el régimen eficaz puede seguir controlando el tumor, maximizando el beneficio a largo plazo de la inmunoterapia.
Riesgos: Si la lesión fuera realmente progresión verdadera, continuar un régimen ineficaz permitiría un crecimiento tumoral rápido y retrasaría la mejor oportunidad de tratamiento eficaz.
Perspectiva y opción C — biopsiar la lesión para guiar una decisión individualizada
Fundamento: Obtener un diagnóstico tisular de la lesión intrahepática sospechosa en crecimiento, para que el patrón de referencia —la anatomía patológica— determine su naturaleza y oriente el tratamiento posterior.
Ventajas: Separa de forma definitiva la progresión verdadera de la seudoprogresión inflamatoria de origen inmunitario, permitiendo una decisión precisa sin margen para un juicio subjetivo erróneo.
Riesgos: La biopsia conlleva un pequeño riesgo de traumatismo, hemorragia e infección. En este caso, la localización de la lesión ofrecía una trayectoria segura de la aguja, por lo que el riesgo global se consideró controlable.
La decisión: biopsiar la lesión en crecimiento
El equipo eligió Opción C. En la era de la inmunoterapia, una lesión nueva o en crecimiento en las imágenes no equivale a progresión verdadera. Este paciente tenía un tumor MSI-H/TMB-H «caliente», y su progresión radiológica atípica y aislada tras la inmunoterapia suscitaba una fuerte sospecha clínica de seudoprogresión más que de fracaso terapéutico.
Se realizó con prontitud una biopsia de la lesión intrahepática en crecimiento. La anatomía patológica informó de infiltración abundante de células inflamatorias sin células tumorales identificadas — un nódulo inflamatorio compatible con una reacción inmunitaria, que confirma el diagnóstico de seudoprogresión por inmunoterapia.
El resultado anatomopatológico se convirtió en el anclaje de la decisión. En lugar de cambiar de régimen por un hallazgo de imagen, el equipo continuó un tratamiento que, de hecho, estaba funcionando.
El mismo razonamiento se aplicó después retrospectivamente a la evaluación de la primera línea: tras seis ciclos de lenvatinib más pembrolizumab, los «nuevos nódulos intrahepáticos» podrían haber sido ellos mismos seudoprogresión. Si se hubiera aplicado entonces el enfoque de biopsia usado durante el tratamiento de segunda línea, la naturaleza de esos nódulos podría haberse aclarado antes y se habrían evitado los efectos adversos del régimen cuádruple posterior.
Trayectoria terapéutica ejecutada
Hemihepatectomía izquierda radical → primera línea lenvatinib + pembrolizumab × 6 ciclos (evaluado PD) → segunda línea regorafenib + gemcitabina + cisplatino + cadonilimab × 2 ciclos (respuesta intrahepática mixta: regresión parcial más una lesión en aumento) → biopsia de la lesión intrahepática sospechosa → anatomía patológica: abundante infiltración inflamatoria, sin células tumorales — seudoprogresión inmune confirmada → continuar regorafenib + cadonilimab, suspender el esquema gemcitabina/cisplatino → hipersensibilidad grave y reacciones de infusión relacionadas con cadonilimab → cambio a doble inmunoterapia nivolumab + ipilimumab más regorafenib → imágenes repetidas muestran enfermedad estable (SD) → mantenimiento actual con nivolumab en monoterapia más regorafenib a dosis reducida
Análisis en profundidad del punto de inflexión
El punto de decisión clave en este caso fue la biopsia de la lesión intrahepática en crecimiento. En la era de la inmunoterapia, los hallazgos por imagen de lesiones nuevas o en aumento no equivalen automáticamente a una progresión real. Este paciente tenía un tumor « caliente » MSI-H/TMB-H y desarrolló una « progresión » radiológica aislada y atípica con la inmunoterapia — un patrón en el que se sospecha clínicamente una seudoprogresión. Una biopsia oportuna confirmó un nódulo inflamatorio compatible con una reacción relacionada con la inmunoterapia y estableció el diagnóstico de seudoprogresión inmune.
Manejar lo inesperado: toxicidad y ajuste del régimen
- Reconocimiento y manejo de la seudoprogresión. Cuando las imágenes mostraban una lesión aislada en crecimiento en un contexto por lo demás en mejoría, el MDT no puntuó PD a ciegas; buscó una biopsia. El resultado anatomopatológico fue la prueba decisiva que evitó al paciente un cambio innecesario de régimen y preservó el beneficio de la inmunoterapia en curso.
- Manejo de los eventos adversos de origen inmunitario (irAE). El paciente desarrolló posteriormente hipersensibilidad cutánea relacionada con cadonilimab (erupción con prurito) y reacciones infusionales recurrentes (hipotensión, síncope). Tras reevaluar la seguridad, el tratamiento se cambió a un régimen de doble inmunoterapia con nivolumab más ipilimumab. Con este régimen la erupción permaneció controlable y las infusiones transcurrieron sin incidencias.
Desenlace y seguimiento
Eficacia a corto plazo
Tras confirmarse la seudoprogresión y refinarse el tratamiento, la lesión intrahepática que antes crecía no mostró actividad tumoral residual, mientras que las lesiones metastásicas previas siguieron reduciéndose y algunas se resolvieron por completo. A lo largo de todo el proceso no ha aparecido ninguna nueva metástasis a distancia, y las evaluaciones de imagen repetidas han mostrado de forma constante enfermedad estable (EE) — un control tumoral duradero y eficaz.
Supervivencia y estado funcional
Desde que se ajustó el régimen de segunda línea, la enfermedad del paciente se ha mantenido estable (SD) en cada evaluación. Ha conservado un excelente estado funcional durante todo el tratamiento (estado de performance ECOG 0). Durante la fase de cuádruple terapia presentó hematuria, hipertensión y erupción cutánea, todas resueltas con tratamiento de soporte; no se produjo ningún evento adverso grave de grado 3 o superior. Tras confirmarse la seudoprogresión, su calidad de vida mejoró aún más, y ha podido hacer ejercicio y viajar.
Tratamiento en curso y plan de seguimiento
- Régimen actual: nivolumab 480 mg cada 4 semanas como terapia de mantenimiento, con regorafenib reducido a 40 mg diarios.
- Vigilancia: RM de abdomen superior y determinación de marcadores tumorales cada 2–3 meses, con especial atención a las lesiones intrahepáticas y los ganglios cervicales.
- Plan si se sospecha de nuevo progresión: el MDT volvería a priorizar la biopsia para distinguir la progresión verdadera de la seudoprogresión, y el tratamiento posterior se basaría en los resultados anatomopatológicos y genómicos de esa nueva biopsia.
El lugar de este caso en la literatura
La seudoprogresión es un fenómeno cada vez más reconocido en pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI). Se define como un aumento inicial del tamaño tumoral o la aparición de nuevas lesiones en las imágenes, seguido de una reducción o estabilización de la enfermedad sin any change in treatment — an unconventional response pattern that must be confirmed by repeat imaging [1]. Its pathological basis differs fundamentally from true progression: whereas true progression reflects proliferation of malignant cells, the enlarging lesion in pseudoprogression is characterised histologically by infiltration of T lymphocytes and other inflammatory cells, necrosis, or oedema, accompanied by an actual reduction in tumour burden [1].
La seudoprogresión típica suele manifestarse como agrandamiento de lesiones existentes; la aparición de lesiones genuinamente nuevas es bastante menos frecuente, sobre todo en tumores tan sensibles a la inmunoterapia como la enfermedad MSI-H. El seudotumor inflamatorio es un subtipo especial de seudoprogresión y es clínicamente poco frecuente. En tumores sólidos como el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), las tasas notificadas de seudoprogresión o seudotumor inflamatorio son del orden de 2–5 %. These events most often occur early in the course of immunotherapy, although delayed presentations have also been reported [2].
En la actualidad, el patrón de referencia para diagnosticar la seudoprogresión sigue siendo biopsia patológica. In routine practice, however, clinicians often rely on a combination of iRECIST-based dynamic assessment, circulating tumour DNA (ctDNA) monitoring, and clinical dissociation — an improvement in symptoms that seems out of keeping with the radiological picture [3,4]. Where the distinction remains difficult, or where a vital organ's function is at stake, multidisciplinary discussion (MDT) is recommended.
En pacientes con tumores sólidos MSI-H que desarrollan nuevas lesiones sucesivas durante la inmunoterapia, debe considerarse la posibilidad de un pseudotumor inflamatorio. En los casos sospechosos, y siempre que se garantice la seguridad del paciente, es aconsejable continuar el tratamiento pese al hallazgo radiológico mientras se obtiene una biopsia rápida y segura. Determinar la verdadera naturaleza de una lesión en crecimiento — tumor o inflamación — es el paso clave para evitar la interrupción prematura de un tratamiento eficaz y lograr una atención verdaderamente individualizada. Este caso aporta un punto de referencia útil para las decisiones clínicas en situaciones comparables.
Comentario de experto
Prof. Bai Li
Presidenta del Comité Académico y presidenta del Comité de Ética, Beijing Arion Cancer Hospital; miembro del Comité Internacional de Oncología Compleja; anteriormente Departamento de Oncología Médica, Primer Centro Médico del Hospital General del Ejército Popular de Liberación de China — médica jefa, profesora
Se trata de un caso individual relativamente raro de colangiocarcinoma MSI-H. La dificultad clínica central es la siguiente: durante la inmunoterapia, las imágenes mostraron el agrandamiento de una lesión intrahepática con nuevos nódulos. Como el aspecto radiológico no encajaba con un depósito metastásico típico, pero tampoco podía excluirse por completo la metástasis, la decisión de cuestionar si se estaba produciendo una seudoprogresión —y confirmarla mediante biopsia— es muy encomiable y digna de recomendación.
La inmunoterapia no debe gestionarse por una adhesión ciega a los criterios de imagen RECIST convencionales. La discriminación precisa entre progresión real y seudoprogresión tras la inmunoterapia es esencial, y la anatomía patológica de la biopsia es el patrón de referencia. Sin embargo, antes de proceder a la biopsia, se debe evaluar primero si los síntomas han mejorado, revisar los índices de laboratorio y valorar las características de la imagen para juzgar si el tumor aumenta o disminuye. No todo aumento del tamaño tumoral requiere biopsia — la incidencia de la seudoprogresión es, después de todo, baja.
En la práctica habitual, la seudoprogresión típica consiste principalmente en el aumento de una lesión única; múltiples nuevas lesiones son relativamente poco frecuentes. Este paciente, en cambio, presentó múltiples nuevos nódulos inflamatorios sospechosos en el hígado — una forma de pseudotumor inflamatorio relacionado con la inmunoterapia rara vez vista en clínica. Tiene una incidencia muy baja, aparece con mayor frecuencia al inicio de la inmunoterapia y se confunde fácilmente con una progresión extendida. Los casos comparables son poco frecuentes, por lo que el valor de referencia de este caso es relativamente alto: el subtipo MSI-H/TMB-H del colangiocarcinoma intrahepático es en sí poco frecuente, y la seudoprogresión de tipo pseudotumor inflamatorio múltiple tras la inmunoterapia es una presentación rara. Difiere de la seudoprogresión convencional de lesión única y aporta datos clínicos sobre este escenario particular.
Prof. Sun Min
University of Pittsburgh Medical Center
Este es un reporte de caso de considerable valor docente. En un subtipo raro — el colangiocarcinoma MSI-H/TMB-H — los autores resistieron el reflejo RECIST convencional de que « una nueva lesión significa PD, significa cambiar de línea » y usaron en su lugar la anatomía patológica de la biopsia como patrón de referencia para confirmar una reacción relacionada con la inmunoterapia. La cadena de decisiones es clara y reproducible, y el manejo de las irAE es acertado y bien juzgado. Particularmente digno de mención es que los autores distinguieron con precisión la seudoprogresión clásica de la reacción pseudotumoral/sarcoid-like inflamatoria menos frecuente, e incorporaron el ctDNA en un marco integral para evaluar el progreso real frente a la seudoprogresión. Estos dos puntos demuestran una comprensión profunda de la complejidad de la evaluación de la respuesta en la era de la inmunoterapia y sitúan la interpretación mecanística y la guía clínica de este artículo claramente por encima de un reporte de caso ordinario.
Lo que ilustra este caso
- En la era de la inmunoterapia, hay que estar alerta ante la seudoprogresión. En los pacientes que reciben inhibidores de puntos de control inmunitarios —especialmente los de poblaciones favorecidas como MSI-H o TMB-H— la aparición de una lesión nueva o en crecimiento en las imágenes no equivale a fracaso terapéutico. Debe interpretarse junto con el cambio global de la carga tumoral y las características radiológicas de la lesión, como sus márgenes y su edema.
- La biopsia es el patrón de referencia para distinguir la progresión verdadera de la falsa. Cuando el diagnóstico por imagen es dudoso y la lesión es accesible con seguridad, debe obtenerse activamente una prueba anatomopatológica. En este caso, una sola biopsia oportuna evitó la suspensión errónea de un régimen de inmunoterapia eficaz y modificó directamente el pronóstico del paciente.
- El MDT es indispensable en las decisiones complejas. La radiología aportó las características de imagen atípicas, la oncología médica analizó la probabilidad de beneficio de la inmunoterapia y la anatomía patológica guió la biopsia y el diagnóstico. La colaboración multidisciplinar produjo la decisión correcta: confirmar mediante biopsia y continuar el tratamiento.
- Revisar los puntos de decisión anteriores. Los «nuevos nódulos intrahepáticos» de la primera línea también podrían haber sido seudoprogresión. Aplicar antes la misma lógica de biopsia primero podría haber aclarado antes la naturaleza de esos nódulos y evitado los efectos adversos del régimen cuádruple posterior.
- Anticipar y manejar los irAE. El reconocimiento precoz de la hipersensibilidad cutánea y de las reacciones infusionales al cadonilimab permitió un cambio seguro a una base de doble inmunoterapia sin perder el control de la enfermedad.
Referencias
- Fountoukidis G, Tina E, Göthlin-Eremo A, Ullenhag G, Valachis A. Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features. Cancer Immunol Immunother. 2026 Jun 8;75(6):170.
- Fountoukidis G, Tina E, Göthlin-Eremo A, Ullenhag G, Valachis A. Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features. Cancer Immunol Immunother. 2026 Jun 8;75(6):170.
- Borcoman E, Kanjanapan Y, Champiat S, Kato S, Servois V, Kurzrock R, Goel S, Bedard P, Le Tourneau C. Nuevos patrones de respuesta con inmunoterapia. Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):385-396.
- Persigehl T, Lennartz S, Schwartz LH. iRECIST: how to do it. Cancer Imaging. 2020 Jan 3;20(1):2.
Aviso médico
El presente artículo se proporciona únicamente con fines educativos médicos y de información de salud pública. No constituye asesoramiento médico, diagnóstico ni recomendaciones de tratamiento. Los resultados clínicos dependen de las circunstancias individuales, y las decisiones de tratamiento siempre deben tomarse con un médico calificado.