Khi giải phẫu bệnh gây bất ngờ cho tất cả: liệu pháp miễn dịch chuyển đổi kép + cắt tá tràng-tụy tận gốc hướng dẫn MDT đạt đáp ứng

BEIJING IMRT + YHCT ở bệnh nhân ung thư dạ dày 82 tuổi đang chạy thận tập thứ tám của «Ghi chép Đột phá Ca lâm sàng» (破局手记) của Arion của loạt bài, chúng ta gặp một loại khối u hiếm đến mức ngay cả những bác sĩ ung thư giàu kinh nghiệm cũng có thể chỉ gặp một lần trong sự nghiệp: ung thư hỗn hợp tá tràng MSI-H (mất ổn định vi vệ tinh cao). Bản thân ung thư biểu mô tuyến tá tràng chỉ chiếm 1–2% các khối u ác tính đường tiêu hóa, với tỷ lệ sống sót sau 5 năm chỉ 10–30%. Phân nhóm MSI-H thậm chí còn hiếm hơn, và tài liệu điều trị khan hiếm đến mức các hướng dẫn tiêu chuẩn không đưa ra khuyến nghị cụ thể nào.

Những gì diễn ra là một buổi trình diễn mẫu mực về ung thư học chính xác do MDT dẫn dắt: một phụ nữ 57 tuổi với ung thư tá tràng tiến triển tại chỗ, tắc nghẽn hoàn toàn, vàng da tắc mật và suy dinh dưỡng nặng, có hồ sơ phân tử cho thấy MSI-H, PD-L1 CPS=45 và TMB 28,13 muts/Mb — một chùm dấu ấn sinh học gào lên rằng "bệnh nhân đáp ứng miễn dịch". Thông qua một trình tự được dàn dựng cẩn thận gồm phục hồi dinh dưỡng, chuyển đổi bằng liệu pháp miễn dịch kép (ipilimumab + nivolumab) và phẫu thuật cắt khối tá tụy triệt để, nhóm đã đạt được không chỉ cắt bỏ R0 mà còn một kết quả giải phẫu bệnh sau mổ hé lộ một thành phần khối u hoàn toàn bất ngờ — một bước ngoặt định hình lại toàn bộ kế hoạch điều trị bổ trợ.

Ca bệnh: Một khối u hiếm, một bệnh nhân suy kiệt nghiêm trọng

Bệnh nhân, một phụ nữ 57 tuổi, có tiền sử 2 tháng chán ăn và sụt cân (8 kg) không có hội chứng thần kinh độc liên quan tế bào miễn dịch (ICANS) 1 tháng vàng da. Bà không có tiền sử tăng huyết áp, đái tháo đường hay tiền sử gia đình mắc bệnh ác tính. Tại một bệnh viện tuyến ngoài, bà đã được dẫn lưu đường mật xuyên gan qua da (PTCD) để giải áp đường mật, giúp hạ thành công nồng độ bilirubin. Nội soi dạ dày phát hiện một tổn thương chiếm chỗ ở tá tràng đoạn xuống; sinh thiết xác nhận ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa.

Phân giai đoạn ban đầu và hồ sơ phân tử

độ thấp hoặc lành tính; cần theo dõi nhưng không can thiệp tích cực Một khối mô mềm hình tròn ở tá tràng đoạn xuống và đoạn ngang với tăng hấp thu FDG, kèm theo di căn hạch mạc treo. Không có di căn xa ở nơi khác.

Giải phẫu bệnh (sinh thiết tá tràng đoạn xuống): Giải phẫu bệnh:

• CK(+), CK7(+), CK20 (dương tính ổ)
• Ki-67: 70%
• Claudin18.2: 2+/3+ (75%)
• HER2: (+)

Kết quả xét nghiệm gen:

• MSI-H: 33,33% (mất protein PMS2)
• PD-L1: CPS = 45
• Đột biến: ARID1A, PIK3CA, TP53

Các chỉ số xét nghiệm khi nhập viện:

• Hemoglobin: 96 g/L (thiếu máu)
• Bilirubin: 73,6 umol/L (tăng)
• Albumin: 39,8 g/L (thấp-bình thường)
• Prealbumin: 145 mg/L (thấp)
• CEA: 245 ng/ml (tăng rõ rệt)
• CA19-9: 66 u/ml (tăng)

MRI vùng bụng trên có tiêm thuốc tương phản: Các khối u ác tính lớn ở tá tràng đoạn xuống và đoạn lên, với xâm lấn cục bộ bề mặt thanh mạc và thay đổi thâm nhiễm ở các lớp mỡ xung quanh; giãn ống tụy; ống dẫn lưu mật đang được đặt.

MRI bụng trước mổ. Có thể thấy hai khối u lớn ở vùng tá tràng: Khối u 1 (lớn hơn) và Khối u 2 (nhỏ hơn). Tĩnh mạch mạc treo tràng trên (SMV) liên quan mật thiết với các khối u, cho thấy độ phức tạp của việc cắt bỏ phẫu thuật sau này. Mối liên quan mạch máu chặt chẽ này làm dấy lên lo ngại về tính khả thi của phẫu thuật cắt khối tá tụy triệt để tại thời điểm ban đầu.

Chẩn đoán khối u: Ung thư biểu mô tuyến tá tràng (T4N+M0, giai đoạn III), kèm vàng da tắc mật, tắc nghẽn đường tiêu hóa trên, thiếu máu, suy dinh dưỡng và rối loạn điện giải.

Những thách thức cốt lõi: Năm cuộc khủng hoảng cùng lúc

1. Tính xâm lấn cao của khối u với xâm lấn rộng: Hai tổn thương khối u, với tổn thương tá tràng đoạn xuống là ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa, độ ác tính cao (Ki-67 70%), xâm lấn thanh mạc (T4), di căn hạch mạc treo và tắc nghẽn tá tràng hoàn toàn — tạo ra những thách thức nghiêm trọng về hỗ trợ dinh dưỡng.
2. Vị trí giải phẫu phức tạp: Khối u tiếp giáp với đầu tụy. Gánh nặng khối u lớn và cấu hình hai tổn thương, với mối liên quan mật thiết với tĩnh mạch mạc treo tràng trên (SMV), khiến phẫu thuật cắt khối tá tụy sau đó cực kỳ khó khăn với nguy cơ cắt bỏ không hoàn toàn cao.
3. Suy giảm dinh dưỡng nặng và không dung nạp điều trị: Sụt 8 kg trong 2 tháng, prealbumin thấp (145 mg/L), giảm albumin máu, thiếu máu thiếu sắt và rối loạn điện giải (hạ natri máu, hạ clo máu) làm tăng đáng kể nguy cơ biến chứng chu phẫu (rò miệng nối, nhiễm trùng) và khiến phẫu thuật hoặc hóa trị ngay lập tức là không khả thi.
4. Rối loạn chức năng đa cơ quan: Các chỉ số chức năng gan tăng rõ rệt, với tắc mật và tổn thương tế bào gan làm suy giảm thêm chuyển hóa thuốc và khả năng sửa chữa mô, hạn chế các lựa chọn điều trị.
5. Phân nhóm phân tử hiếm không có hướng dẫn đã được thiết lập: Ung thư biểu mô tuyến tá tràng MSI-H cực kỳ hiếm, với rất ít bằng chứng cho liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ — buộc MDT phải dựa vào dữ liệu ung thư đại trực tràng MSI-H và ngoại suy một cách thận trọng.

Thảo luận của MDT: Hai câu hỏi then chốt, một chiến lược thống nhất

Nhóm MDT — gồm Chẩn đoán hình ảnh, Y học hạt nhân, Giải phẫu bệnh, Ung thư gan mật, Ung thư tiêu hóa, Ung thư nội khoa và Xạ trị — đã họp để giải quyết hai câu hỏi cơ bản:

Câu hỏi 1: Trình tự điều trị — Phẫu thuật trước hay liệu pháp tân bổ trợ trước?

Tình thế tiến thoái lưỡng nan: Phẫu thuật triệt để là nền tảng của điều trị chữa khỏi ung thư tá tràng tiến triển tại chỗ. Tuy nhiên, tình trạng thể chất hiện tại của bệnh nhân và đặc điểm khối u làm tăng đáng kể nguy cơ phẫu thuật và khả năng cắt bỏ không hoàn toàn. Liệu pháp toàn thân tân bổ trợ, dù có khả năng hạ giai đoạn khối u, lại mang nguy cơ bệnh tiến triển hoặc biến chứng trong quá trình điều trị, có thể dẫn đến mất cơ hội phẫu thuật.

Quyết định của MDT: Tình trạng toàn thân và tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân cực kỳ kém, khiến phẫu thuật ngay lập tức là không nên. Cần hỗ trợ dinh dưỡng ít nhất 2 tuần. Điều quan trọng là hồ sơ phân tử MSI-H cho thấy khả năng hưởng lợi cao từ liệu pháp miễn dịch. Do đó, hỗ trợ dinh dưỡng sẽ được kết hợp với liệu pháp miễn dịch, với mục tiêu đạt được hạ giai đoạn khối u và tăng khả năng cắt bỏ triệt để. Tham chiếu đến thử nghiệm mang tính bước ngoặt thử nghiệm NICHE-2 (ung thư đại trực tràng MSI-H/dMMR điều trị bằng nivolumab + ipilimumab tân bổ trợ: 95% đáp ứng bệnh học chính, 68% đáp ứng bệnh học hoàn toàn), nhóm đã chọn liệu pháp miễn dịch kép làm chiến lược chuyển đổi.

Câu hỏi 2: Chiến lược hỗ trợ dinh dưỡng

Tình thế tiến thoái lưỡng nan: Tắc nghẽn tá tràng hoàn toàn khiến việc tiếp cận nuôi dưỡng qua đường ruột cực kỳ khó khăn, trong khi nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch kéo dài lại có tỷ lệ biến chứng cao.

Quyết định của MDT: Thử đặt ống thông mũi-hỗng tràng để thiết lập đường nuôi dưỡng qua ruột, kết hợp nuôi dưỡng qua ruột + tĩnh mạch để cải thiện dinh dưỡng tối ưu.

Hành trình điều trị: Từ tắc nghẽn đến cắt bỏ R0

Giai đoạn 1: Thiết lập đường nuôi dưỡng và cải thiện dinh dưỡng

Nhóm điện quang can thiệp đã đặt thành công một ống nuôi ăn mũi-hỗng tràng. Đồng thời, giải áp dạ dày được kết hợp với hỗ trợ dinh dưỡng qua ruột + tĩnh mạch để khôi phục cân bằng dịch và điện giải và điều chỉnh suy dinh dưỡng.

Giai đoạn 2: Liệu pháp miễn dịch kép tân bổ trợ

Phác đồ miễn dịch:

• Chu kỳ 1: Ipilimumab 50 mg + Nivolumab 240 mg
• Chu kỳ 2 (2 tuần sau): Nivolumab 240 mg đơn trị

Đánh giá 3 tuần sau điều trị:

• CEA: 245 ng/ml → 91 ng/ml (giảm 62,9%)
• Lượng dịch giải áp dạ dày: >1000 ml/day → progressively decreasing
• Bệnh nhân đã bắt đầu lại ăn uống qua đường miệng ít, với sự cải thiện đáng kể tình trạng toàn thân
• CT bụng: khối u thu nhỏ — xác nhận đáp ứng điều trị

Đánh giá lại sau 4 tuần và liệu pháp miễn dịch thứ hai: Nivolumab 240 mg được dùng lại. Bệnh nhân xuất hiện phát ban độ 3, đã hết với điều trị triệu chứng. Với đáp ứng khối u đã được xác nhận và nguy cơ các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch tiếp theo, MDT lại họp một lần nữa.

Giai đoạn 3: MDT lần hai — Phẫu thuật hay tiếp tục miễn dịch?

Những cân nhắc then chốt: Mặc dù liệu pháp miễn dịch có hiệu quả, việc tiếp tục lại mang nguy cơ biến cố bất lợi nghiêm trọng hơn. Bệnh nhân đã cải thiện đáng kể tình trạng toàn thân sau hỗ trợ dinh dưỡng tích cực — các chỉ số chức năng gan về cơ bản bình thường, prealbumin và hemoglobin tăng rõ rệt, và khối u đã thu nhỏ đến trạng thái có thể cắt bỏ. Nguy cơ phẫu thuật giờ nằm trong khoảng chấp nhận được.

Quyết định của MDT: Tiến hành chuẩn bị trước mổ tích cực và lên lịch phẫu thuật cắt khối tá tụy triệt để.

Đánh giá lại trước mổ:

• CEA: 68 ng/ml (tiếp tục giảm)
• MRI có tương phản: khối u tiếp tục giảm kích thước; ranh giới khối u–SMV rõ hơn trước, cho thấy sự xâm lấn mạch máu giảm

Tại 6 tuần sau khi bắt đầu liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ, bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt khối tá tụy triệt để dưới gây mê toàn thân. Ca phẫu thuật diễn ra suôn sẻ, bệnh nhân hồi phục tốt và xuất viện sau 3 tuần sau mổ.

Bất ngờ sau mổ: Giải phẫu bệnh viết lại chẩn đoán

Báo cáo giải phẫu bệnh sau mổ hé lộ một chẩn đoán mà không ai — kể cả sinh thiết trước mổ — đã dự đoán:

Khối u bóng Vater (tổn thương ban đầu được mô tả là tá tràng đoạn xuống trên hình ảnh)

• Đại thể: 6,3 × 4,4 × 4,0 cm
• Vi thể: Khối u hỗn hợp thần kinh nội tiết-không thần kinh nội tiết (MiNEN), với hoại tử lan rộng
• Thành phần thần kinh nội tiết: Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào nhỏ (~30%)
• Thành phần không thần kinh nội tiết: Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa vừa đến kém (~70%)
• Mô ung thư xâm lấn tụy và niêm mạc tá tràng

Khối u tá tràng đoạn lên (tổn thương riêng biệt)

• Đại thể: 5,5 × 5,0 × 4,0 cm
• Vi thể: Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào nhỏ
• Mô ung thư xâm lấn toàn bộ độ dày thành ruột

Diện cắt và hạch bạch huyết

• Không có xâm lấn mạch máu hoặc quanh thần kinh
• Tất cả các diện cắt âm tính với ung thư: diện cắt tá tràng, diện cắt dạ dày, diện cắt tụy và diện cắt ống mật chủ
• Hạch bạch huyết: 0/8 dương tính — pN0
  • Quanh tụy: 0/5
  • Quanh tá tràng: 0/1
  • Nhóm 8A: 0/1
  • Nhóm 12P: 0/1

Phân giai đoạn giải phẫu bệnh: Tổn thương bóng Vater: T4N0M0; tổn thương tá tràng đoạn lên: T3N0M0. Đã đạt cắt bỏ R0.

Xác nhận phân tử sau mổ

A14 (tổn thương bóng Vater):

• Syn(+), CgA(-), CD56(+), INSM1(+), P40(-), Ki-67 90%
• HER-2(0), PD-L1 TPS=5%, CPS=30
• MLH1(+), MSH2(-), MSH6(-), PMS2(+)
• Gen: PIK3CA, PTEN, TP53, ARID1A, PTCH1
• TMB: 28,13 muts/Mb, MSI-H

A15 (tổn thương tá tràng đoạn lên):

• Syn(+), CgA(+), Ki-67 90%
• PD-L1 TPS=10%, CPS=20
• Gen: PIK3CA, PTEN, TP53, ARID1A, BRCA2, PTCH1
• TMB: 34,75 muts/Mb, MSI-H

Phát hiện then chốt: Cả hai tổn thương đều được xác nhận là MSI-H, với không có đột biến dòng mầm trong các gen dễ mắc ung thư — loại trừ hội chứng Lynch.

Thách thức bổ trợ: Điều trị gì khi giải phẫu bệnh thay đổi?

Tại 3 tuần sau mổ, MDT lại họp để giải quyết chiến lược điều trị bổ trợ. Giải phẫu bệnh sau mổ hé lộ một loại khối u rất bất thường và hung hãn: ung thư biểu mô hỗn hợp thần kinh nội tiết-không thần kinh nội tiết với thành phần tế bào nhỏ. Với độ ác tính cao của cả hai tổn thương và hồ sơ phân tử MSI-H, nguy cơ tái phát và di căn được đánh giá là cao.

Kế hoạch điều trị bổ trợ:

• Hóa trị: Phác đồ EP (Etoposide + Cisplatin), ban đầu dự kiến 4–6 chu kỳ (sẽ điều chỉnh dựa trên khả năng dung nạp và tình trạng tái phát/di căn)
• Duy trì miễn dịch: Với giải phẫu bệnh MSI-H và đáp ứng đã được xác nhận với liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ, duy trì nivolumab trong khoảng 1 năm đã được lên kế hoạch

Tình trạng hiện tại: Bệnh nhân đã hoàn thành thành công 2 chu kỳ hóa trị bổ trợ sau mổ với khả năng dung nạp tốt. Cân nặng của bà tăng đều đặn và tình trạng toàn thân rất tốt.

Hình ảnh theo dõi sau mổ sau phẫu thuật cắt khối tá tụy triệt để. Vùng mổ cho thấy những thay đổi sau mổ như dự kiến, không có bằng chứng khối u còn sót lại. Bệnh nhân đang được hóa trị bổ trợ EP tích cực với duy trì nivolumab, dung nạp rất tốt và tình trạng dinh dưỡng cải thiện đều đặn.

Nếu di căn xa phát triển: Đánh giá liệu pháp nhắm trúng đích hoặc miễn dịch dựa trên xét nghiệm bộ gen (kèm đánh giá cẩn thận chức năng thận)

1. MSI-H là một dấu ấn sinh học mạnh cho liệu pháp miễn dịch bất kể vị trí khối u nguyên phát. Thử nghiệm NICHE-2 trong ung thư đại trực tràng MSI-H đã chứng minh rằng liệu pháp miễn dịch kép tân bổ trợ (ipilimumab + nivolumab) đạt được các đáp ứng bệnh học đáng chú ý (95% MPR, 68% pCR). Ca này mở rộng mô hình đó sang ung thư tá tràng — một vị trí hiếm không có hướng dẫn miễn dịch tân bổ trợ tiêu chuẩn.
2. Liệu pháp miễn dịch kép (ức chế CTLA-4 + PD-1) hiệu quả hơn đơn trị trong các khối u rất hung hãn. Sự kết hợp ipilimumab và nivolumab tạo ra đáp ứng miễn dịch chống khối u mạnh hơn so với ức chế PD-1 đơn thuần, điều này đặc biệt quan trọng ở các khối u gánh nặng cao, tăng sinh nhanh như trường hợp này (Ki-67 70%).
3. "Liệu pháp chuyển đổi" không chỉ dành cho di căn gan — nó cũng áp dụng cho các khối u nguyên phát tiến triển tại chỗ. Khái niệm truyền thống về liệu pháp chuyển đổi là hạ giai đoạn bệnh di căn không thể cắt bỏ thành có thể cắt bỏ. Ở đây, nhóm đã áp dụng cùng nguyên tắc cho một khối u nguyên phát tiến triển tại chỗ, về nguyên tắc có thể cắt bỏ nhưng thực tế nguy cơ cao, chuyển nó thành một ứng viên phẫu thuật an toàn hơn.
4. Phục hồi dinh dưỡng là điều kiện tiên quyết để điều trị ung thư, không phải là điều nghĩ đến sau cùng. Tắc nghẽn tá tràng hoàn toàn và suy dinh dưỡng nặng của bệnh nhân này sẽ khiến phẫu thuật hoặc hóa trị ngay lập tức trở nên chết người. Ống nuôi ăn mũi-hỗng tràng, nuôi dưỡng kết hợp qua ruột + tĩnh mạch và quản lý điện giải tỉ mỉ cũng quan trọng như chính liệu pháp miễn dịch.
5. Giải phẫu bệnh sau mổ có thể thay đổi hoàn toàn kế hoạch điều trị. Sinh thiết trước mổ chỉ cho thấy ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa. Bệnh phẩm sau mổ hé lộ ung thư biểu mô hỗn hợp thần kinh nội tiết-không thần kinh nội tiết với thành phần tế bào nhỏ — một sinh học khối u hoàn toàn khác đòi hỏi chiến lược bổ trợ khác (hóa trị EP + duy trì miễn dịch thay vì liệu pháp bổ trợ tiêu chuẩn dựa trên fluoropyrimidine).
6. Mô hình "MDT toàn thời gian" là thiết yếu cho các khối u hiếm và phức tạp. Ca này có sự tham gia của không dưới 7 chuyên khoa qua nhiều giai đoạn: Chẩn đoán hình ảnh, Y học hạt nhân, Giải phẫu bệnh, Phẫu thuật gan mật, Phẫu thuật tiêu hóa, Ung thư nội khoa, Điện quang can thiệp và Dinh dưỡng. Sự hợp tác MDT liên tục đảm bảo mỗi quyết định được đưa ra với thông tin đầy đủ nhất có thể.

Bình luận chuyên gia: GS. Xiao Yu, Bệnh viện thứ Ba Đại học Bắc Kinh (PKUTH)

"Ung thư biểu mô tuyến tá tràng có tỷ lệ mắc thấp và độ ác tính cao. Ung thư biểu mô hỗn hợp tuyến-thần kinh nội tiết MSI-H đặc biệt hiếm, và thực hành lâm sàng thiếu các phác đồ điều trị chuẩn hóa. Ca này — một bệnh nhân tiến triển tại chỗ với tắc nghẽn và suy dinh dưỡng nặng — đã đạt thành công liệu pháp chuyển đổi và cắt bỏ triệt để thông qua chiến lược cá thể hóa do MDT dẫn dắt xuyên suốt, mang lại giá trị điển hình đáng kể."

"Những điểm nổi bật của ca này bao gồm: Thứ nhất, lựa chọn điều trị tân bổ trợ bằng liệu pháp miễn dịch kép dựa trên MSI-H, PD-L1 CPS cao và TMB cao, đạt được hạ giai đoạn khối u nhanh chóng và cải thiện triệu chứng. Thứ hai, thiết lập đường nuôi dưỡng qua ruột bằng cách đặt ống mũi-hỗng tràng kết hợp nuôi dưỡng qua ruột + tĩnh mạch, vượt qua chống chỉ định phẫu thuật do suy giảm dinh dưỡng. Thứ ba, phẫu thuật cắt khối tá tụy kịp thời vào tuần thứ 6 sau liệu pháp tân bổ trợ, đạt cắt bỏ R0. Thứ tư, điều trị bổ trợ sau mổ kết hợp hóa trị EP với liệu pháp duy trì miễn dịch, dựa trên thành phần ung thư thần kinh nội tiết tế bào nhỏ và giải phẫu bệnh MSI-H. Toàn bộ quá trình ra quyết định đều khoa học và thận trọng."

"Ca này khẳng định rằng liệu pháp chuyển đổi miễn dịch do phân nhóm phân tử dẫn dắt + hỗ trợ dinh dưỡng chu phẫu + quản lý MDT xuyên suốt có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ cắt bỏ triệt để và độ an toàn của các ung thư tá tràng phức tạp và hiếm gặp, cung cấp một kinh nghiệm thực tiễn có thể tái lặp cho các ca tương tự."

— GS. Xiao Yu, Bệnh viện thứ Ba Đại học Bắc Kinh (北京大学第三医院)

Giới thiệu loạt « Ghi chú Đột phá Ca bệnh »

« Kỷ yếu Đột phá » (破局手记) là loạt ca lâm sàng chủ lực của Bệnh viện Ung thư Arion, ghi nhận các ca ung thư phức tạp nơi sự phối hợp đa chuyên khoa đạt được những bước đột phá vượt ngoài các phác đồ điều trị tiêu chuẩn. Loạt bài được dẫn dắt bởi:

• GS. Sun Min — Tổng biên tập danh dự, UPMC Hillman Cancer Center
• GS. Ma Zhiqiang — Tổng biên tập danh dự, Trung tâm Ung bướu Tiêu hóa Bệnh viện Ung thư Arion
• GS. Bai Li — Tổng biên tập danh dự, chuyên gia ung bướu cấp cao

Biên tập viên chuyên mục: Prof. Gao Xiaofang

Tác giả đóng góp: GS. Jiang Bin

Bình luận chuyên gia: GS. Xiao Yu, Bệnh viện thứ Ba Đại học Bắc Kinh

GS. Zhao Yaowei

1. Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK, et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nature Medicine. 2020;26(4):566-576.
2. Chalabi M, et al. Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in early-stage colon cancer: the NICHE-2 study. Annals of Oncology. 2022;33(Suppl 7):S808-S869.
3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Cell Lung Cancer. Version 2026. (EP regimen reference)
4. Overman MJ, et al. Nivolumab in patients with DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2017;35(30):S1.
5. La Rosa S, Sessa F. Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms (MiNENs): A new heterogeneous category of tumors with challenging diagnostic and management issues. Endocrine Pathology. 2020;31(4):365-377.