Когда патология удивляет всех: как двойная конверсионная иммунотерапия + радикальная дуоденопанкреатэктомия под руководством MDT дают ответ

BEIJING IMRT + TCM у 82-летнего пациента с раком желудка на диализе восьмом выпуске «Записок о клиническом прорыве» (破局手记) Arion этой серии мы сталкиваемся с типом опухоли настолько редким, что даже опытные онкологи могут увидеть его лишь раз за всю карьеру: MSI-H (микросателлитная нестабильность высокой степени) смешанная карцинома двенадцатиперстной кишки. Аденокарцинома двенадцатиперстной кишки сама по себе составляет лишь 1–2 % злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта с 5-летней выживаемостью всего 10–30 %. Подтип MSI-H встречается ещё реже, а лечебная литература настолько скудна, что стандартные рекомендации не дают конкретных указаний.

То, что развернулось далее, стало образцом прецизионной онкологии под руководством MDT: пациентка 57 лет с местнораспространённым раком двенадцатиперстной кишки, полной обструкцией, обтурационной желтухой и тяжёлым истощением, чей молекулярный профиль выявил MSI-H, PD-L1 CPS=45 и TMB 28,13 muts/Mb — совокупность биомаркеров, буквально кричавшая «отвечающая на иммунотерапию». Благодаря тщательно выстроенной последовательности нутритивной реабилитации, конверсии двойной иммунотерапией (ипилимумаб + ниволумаб) и радикальной панкреатодуоденэктомии команда достигла не только R0-резекции, но и послеоперационной патологии, выявившей совершенно неожиданный состав опухоли — поворот, который переформатировал весь план адъювантного лечения.

Случай: редкая опухоль, тяжело ослабленная пациентка

Пациентка, женщина 57 лет, имела двухмесячный анамнез анорексии и потери веса (8 кг) отсутствие иммуноопосредованного нейротоксического синдрома (ICANS) 1 месяц кожной желтухи. У неё не было анамнеза гипертонии, диабета или семейного анамнеза злокачественных опухолей. В другой больнице ей выполнили чрескожное транспечёночное желчное дренирование (PTCD) для декомпрессии желчных путей, что успешно снизило уровень билирубина. Гастроскопия выявила объёмное образование в нисходящей части двенадцатиперстной кишки; биопсия подтвердила низкодифференцированную аденокарциному.

Первичное стадирование и молекулярный профиль

низкой степени злокачественности или доброкачественное ; требует наблюдения, но не активного вмешательства Округлое мягкотканное образование в нисходящей и горизонтальной частях двенадцатиперстной кишки с повышенным захватом FDG, сопровождающееся метастазом в брыжеечный лимфатический узел. Отдалённых метастазов в других органах нет.

Патология (биопсия нисходящей части двенадцатиперстной кишки): Патология :

• CK(+), CK7(+), CK20 (очаговый +)
• Ki-67: 70 %
• Claudin18.2: 2+/3+ (75 %)
• HER2: (+)

Результаты геномного тестирования:

• MSI-H: 33,33 % (потеря белка PMS2)
• PD-L1: CPS = 45
• Мутации: ARID1A, PIK3CA, TP53

Лабораторные показатели при поступлении:

• Гемоглобин: 96 г/л (анемия)
• Билирубин: 73,6 umol/L (повышен)
• Альбумин: 39,8 г/л (нижняя граница нормы)
• Преальбумин: 145 мг/л (низкий)
• CEA: 245 нг/мл (заметно повышен)
• CA19-9: 66 ед/мл (повышен)

МРТ верхних отделов брюшной полости с контрастированием: Крупные злокачественные опухоли в нисходящей и восходящей частях двенадцатиперстной кишки с локальным вовлечением серозной оболочки и инфильтративными изменениями окружающей жировой клетчатки; расширение панкреатического протока; установлен желчный дренаж.

Предоперационная МРТ брюшной полости. В области двенадцатиперстной кишки видны две крупные опухоли: Опухоль 1 (больше) и Опухоль 2 (меньше). Верхняя брыжеечная вена (ВБВ) тесно связана с опухолями, что указывает на сложность последующей хирургической резекции. Тесная сосудистая связь вызывала опасения относительно осуществимости радикальной панкреатодуоденэктомии при первичном обращении.

Онкологический диагноз: Аденокарцинома двенадцатиперстной кишки (T4N+M0, стадия III) с обтурационной желтухой, обструкцией верхних отделов ЖКТ, анемией, истощением и электролитными нарушениями.

Ключевые вызовы: пять конкурирующих кризисов

1. Высокая агрессивность опухоли с обширной инвазией: Два опухолевых очага, при этом очаг в нисходящей части двенадцатиперстной кишки представлен низкодифференцированной аденокарциномой с высокой злокачественностью (Ki-67 70 %), инвазией серозной оболочки (T4), метастазом в брыжеечный лимфоузел и полной обструкцией двенадцатиперстной кишки — что создаёт серьёзные трудности нутритивной поддержки.
2. Сложная анатомическая локализация: Опухоль прилегала к головке поджелудочной железы. Большая опухолевая масса и конфигурация из двух очагов при тесной связи с верхней брыжеечной веной (ВБВ) делали последующую панкреатодуоденэктомию крайне сложной с высоким риском неполной резекции.
3. Тяжёлое нутритивное истощение и непереносимость лечения: Потеря 8 кг за 2 месяца, низкий преальбумин (145 мг/л), гипоальбуминемия, железодефицитная анемия и электролитные нарушения (гипонатриемия, гипохлоремия) значительно повышали риск периоперационных осложнений (несостоятельность анастомоза, инфекция) и делали невозможными немедленную операцию или химиотерапию.
4. Полиорганная дисфункция: Заметно повышенные показатели функции печени, при этом билиарная обструкция и гепатоцеллюлярное повреждение дополнительно нарушали метаболизм препаратов и способность к восстановлению тканей, ограничивая варианты лечения.
5. Редкий молекулярный подтип без установленных рекомендаций: MSI-H аденокарцинома двенадцатиперстной кишки чрезвычайно редка, с минимальными данными по неоадъювантной иммунотерапии — что вынудило MDT опираться на данные по MSI-H колоректальному раку и осторожно экстраполировать.

Обсуждение MDT: два ключевых вопроса, одна единая стратегия

Команда MDT — включая радиологию, ядерную медицину, патологию, гепатобилиарную онкологию, онкологию ЖКТ, медицинскую онкологию и радиотерапию — собралась, чтобы решить два фундаментальных вопроса:

Вопрос 1: последовательность лечения — сначала операция или сначала неоадъювантная терапия?

Дилемма: Радикальная операция — краеугольный камень куративного лечения местнораспространённого рака двенадцатиперстной кишки. Однако текущее физическое состояние пациентки и характеристики опухоли резко повышали хирургический риск и вероятность неполной резекции. Неоадъювантная системная терапия, хотя и потенциально позволяла снизить стадию опухоли, несла риск прогрессирования заболевания или осложнений во время лечения, что могло привести к потере возможности операции.

Решение MDT: Общее состояние и нутритивный статус пациентки были крайне плохими, что делало немедленную операцию нежелательной. Требовалась нутритивная поддержка не менее 2 недель. Что критически важно, молекулярный профиль MSI-H указывал на высокую вероятность пользы от иммунотерапии. Поэтому нутритивная поддержка сочеталась бы с иммунотерапией с целью снижения стадии опухоли и повышения вероятности радикальной резекции. Ссылаясь на знаковое исследование исследование NICHE-2 (MSI-H/dMMR колоректальный рак, леченный неоадъювантным ниволумабом + ипилимумабом: 95 % большого патологического ответа, 68 % полного патологического ответа), команда выбрала двойную иммунотерапию в качестве стратегии конверсии.

Вопрос 2: стратегия нутритивной поддержки

Дилемма: Полная обструкция двенадцатиперстной кишки крайне затрудняла доступ к энтеральному питанию, тогда как длительное парентеральное питание сопряжено с высокой частотой осложнений.

Решение MDT: Попытаться установить назоеюнальный зонд для обеспечения энтерального доступа в сочетании с энтеральным + парентеральным питанием для оптимального улучшения нутритивного статуса.

Путь лечения: от обструкции до R0-резекции

Этап 1: обеспечение доступа и улучшение питания

Команда интервенционной радиологии успешно установила назоеюнальный питательный зонд. Одновременно с этим желудочная декомпрессия сочеталась с энтеральной + парентеральной нутритивной поддержкой для восстановления водно-электролитного баланса и коррекции истощения.

Этап 2: неоадъювантная двойная иммунотерапия

Схема иммунотерапии:

• Цикл 1: Ипилимумаб 50 мг + Ниволумаб 240 мг
• Цикл 2 (через 2 недели): Ниволумаб 240 мг в монотерапии

Оценка через 3 недели после лечения:

• CEA: 245 нг/мл → 91 нг/мл (снижение на 62,9 %)
• Отделяемое при желудочной декомпрессии: >1000 ml/day → progressively decreasing
• Пациентка возобновила небольшой пероральный приём пищи, со значительным улучшением общего состояния
• КТ брюшной полости: уменьшение опухоли — ответ на лечение подтверждён

Повторная оценка через 4 недели и вторая иммунотерапия: Ниволумаб 240 мг был введён повторно. У пациентки развилась сыпь 3 степени, которая разрешилась при симптоматическом лечении. Учитывая подтверждённый опухолевый ответ и риск дальнейших нежелательных явлений, связанных с иммунотерапией, MDT собрался вновь.

Этап 3: второй MDT — операция или продолжение иммунотерапии?

Ключевые соображения: Хотя иммунотерапия была эффективной, её продолжение несло риск более тяжёлых нежелательных явлений. У пациентки наблюдалось значительное улучшение общего состояния после интенсивной нутритивной поддержки — показатели функции печени были практически нормальными, преальбумин и гемоглобин заметно выросли, а опухоль уменьшилась до резектабельного состояния. Хирургический риск теперь находился в приемлемых пределах.

Решение MDT: Приступить к активной предоперационной подготовке и запланировать радикальную панкреатодуоденэктомию.

Предоперационная переоценка:

• CEA: 68 нг/мл (продолжающееся снижение)
• МРТ с контрастированием: дальнейшее уменьшение размера опухоли; граница опухоль–ВБВ была чётче, чем прежде, что указывало на уменьшение сосудистого вовлечения

На Через 6 недель после начала неоадъювантной иммунотерапии, пациентке была выполнена радикальная панкреатодуоденэктомия под общей анестезией. Операция прошла без осложнений, пациентка хорошо восстановилась и была выписана через 3 недели после операции.

Послеоперационный сюрприз: патология переписывает диагноз

Послеоперационный патологоанатомический отчёт выявил диагноз, которого никто — включая предоперационную биопсию — не ожидал:

Опухоль ампулы (изначально описанный на снимках очаг нисходящей части двенадцатиперстной кишки)

• Макроскопически: 6,3 × 4,4 × 4,0 см
• Микроскопически: Смешанная нейроэндокринно-ненейроэндокринная опухоль (MiNEN), с обширным некрозом
• Нейроэндокринный компонент: Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома (~30 %)
• Ненейроэндокринный компонент: Умеренно- и низкодифференцированная аденокарцинома (~70 %)
• Опухолевая ткань инвазировала поджелудочную железу и слизистую двенадцатиперстной кишки

Опухоль восходящей части двенадцатиперстной кишки (отдельный очаг)

• Макроскопически: 5,5 × 5,0 × 4,0 см
• Микроскопически: Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома
• Опухолевая ткань инвазировала всю толщину стенки кишки

Края резекции и лимфатические узлы

• Сосудистой и периневральной инвазии нет
• Все края без опухолевых клеток: край двенадцатиперстной кишки, желудочный край, панкреатический край и край общего желчного протока
• Лимфатические узлы: 0/8 положительных — pN0
  • Перипанкреатические: 0/5
  • Перидуоденальные: 0/1
  • Группа 8A: 0/1
  • Группа 12P: 0/1

Патологическое стадирование: Ампулярный очаг: T4N0M0; очаг восходящей части двенадцатиперстной кишки: T3N0M0. Достигнута R0-резекция.

Послеоперационное молекулярное подтверждение

A14 (ампулярный очаг):

• Syn(+), CgA(-), CD56(+), INSM1(+), P40(-), Ki-67 90%
• HER-2(0), PD-L1 TPS=5%, CPS=30
• MLH1(+), MSH2(-), MSH6(-), PMS2(+)
• Геномика: PIK3CA, PTEN, TP53, ARID1A, PTCH1
• TMB: 28,13 muts/Mb, MSI-H

A15 (очаг восходящей части двенадцатиперстной кишки):

• Syn(+), CgA(+), Ki-67 90%
• PD-L1 TPS=10%, CPS=20
• Геномика: PIK3CA, PTEN, TP53, ARID1A, BRCA2, PTCH1
• TMB: 34,75 muts/Mb, MSI-H

Критически важная находка: Оба очага были подтверждены как MSI-H, при отсутствием герминальных мутаций в генах предрасположенности к раку — что исключало синдром Линча.

Адъювантный вызов: что лечить, когда меняется патология?

На 3 недели после операции, MDT собрался вновь для определения стратегии адъювантного лечения. Послеоперационная патология выявила крайне необычный и агрессивный тип опухоли: смешанную нейроэндокринно-ненейроэндокринную карциному с мелкоклеточным компонентом. Учитывая высокую злокачественность обоих очагов и молекулярный профиль MSI-H, риск рецидива и метастазирования был расценён как высокий.

План адъювантного лечения:

• Химиотерапия: Схема EP (этопозид + цисплатин), первоначально запланированная на 4–6 циклов (с корректировкой в зависимости от переносимости и статуса рецидива/метастазирования)
• Поддерживающая иммунотерапия: Учитывая MSI-H патологию и подтверждённый ответ на неоадъювантную иммунотерапию, поддерживающая терапия ниволумабом в течение примерно 1 года была запланирована

Текущий статус: Пациентка успешно завершила 2 цикла послеоперационной адъювантной химиотерапии с хорошей переносимостью. Её вес стабильно увеличивался, а общее состояние отличное.

Контрольная визуализация после радикальной панкреатодуоденэктомии. Хирургическое ложе демонстрирует ожидаемые послеоперационные изменения без признаков остаточной опухоли. Пациентка получает активную адъювантную химиотерапию EP с поддержкой ниволумабом при отличной переносимости и стабильно улучшающемся нутритивном статусе.

Если развиваются отдалённые метастазы: оценить таргетную или иммунотерапию на основе геномного тестирования (с тщательной оценкой функции почек)

1. MSI-H — мощный биомаркер иммунотерапии независимо от локализации первичной опухоли. Исследование NICHE-2 при MSI-H колоректальном раке показало, что неоадъювантная двойная иммунотерапия (ипилимумаб + ниволумаб) достигает выдающихся патологических ответов (95 % БПО, 68 % ППО). Этот случай распространяет данную парадигму на рак двенадцатиперстной кишки — редкую локализацию, где стандартных рекомендаций по неоадъювантной иммунотерапии не существует.
2. Двойная иммунотерапия (блокада CTLA-4 + PD-1) эффективнее монотерапии при высокоагрессивных опухолях. Комбинация ипилимумаба и ниволумаба формирует более мощный противоопухолевый иммунный ответ, чем монотерапия ингибитором PD-1, что особенно важно при опухолях с высокой массой и быстрой пролиферацией, как в данном случае (Ki-67 70 %).
3. «Конверсионная терапия» — не только для метастазов в печень, она применима и к местнораспространённым первичным опухолям. Традиционная концепция конверсионной терапии подразумевает снижение стадии нерезектабельного метастатического заболевания до резектабельного. Здесь команда применила тот же принцип к местнораспространённой первичной опухоли, резектабельной в принципе, но высокорисковой на практике, превратив её в более безопасного кандидата на операцию.
4. Нутритивная реабилитация — предпосылка лечения рака, а не второстепенное соображение. Полная обструкция двенадцатиперстной кишки и тяжёлое истощение у этой пациентки сделали бы немедленную операцию или химиотерапию смертельными. Назоеюнальный питательный зонд, комбинированное энтеральное + парентеральное питание и тщательная коррекция электролитов были столь же важны, как и сама иммунотерапия.
5. Послеоперационная патология может полностью изменить план лечения. Предоперационная биопсия показывала лишь низкодифференцированную аденокарциному. Послеоперационный препарат выявил смешанную нейроэндокринно-ненейроэндокринную карциному с мелкоклеточным компонентом — совершенно иную биологию опухоли, требовавшую иной адъювантной стратегии (химиотерапия EP + иммунная поддержка вместо стандартной адъювантной терапии на основе фторпиримидинов).
6. Модель «постоянно действующего MDT» необходима для редких и сложных опухолей. В этом случае участвовало не менее 7 специальностей на разных этапах: радиология, ядерная медицина, патология, гепатобилиарная хирургия, хирургия ЖКТ, медицинская онкология, интервенционная радиология и нутрициология. Непрерывное сотрудничество MDT гарантировало, что каждое решение принималось при максимально полной информации.

Экспертный комментарий: профессор Xiao Yu, Третья больница Пекинского университета (PKUTH)

«Аденокарцинома двенадцатиперстной кишки имеет низкую заболеваемость и высокую злокачественность. MSI-H смешанная аденокарцинома-нейроэндокринная карцинома особенно редка, и в клинической практике отсутствуют стандартизированные протоколы лечения. В этом случае — пациентка с местнораспространённой опухолью, обструкцией и тяжёлым истощением — удалось успешно достичь конверсионной терапии и радикальной резекции благодаря индивидуализированной стратегии под руководством MDT на всём протяжении, что имеет значимую образцовую ценность.»

«Ключевые особенности этого случая: во-первых, выбор неоадъювантного лечения двойной иммунотерапией на основе MSI-H, высокого PD-L1 CPS и высокого TMB, обеспечивший быстрое снижение стадии опухоли и облегчение симптомов. Во-вторых, обеспечение доступа к энтеральному питанию путём установки назоеюнального зонда в сочетании с энтеральным + парентеральным питанием, что позволило преодолеть хирургические противопоказания, обусловленные нутритивным истощением. В-третьих, своевременная панкреатодуоденэктомия через 6 недель после неоадъювантной терапии с достижением R0-резекции. В-четвёртых, послеоперационное адъювантное лечение, сочетающее химиотерапию EP с поддерживающей иммунотерапией, на основе мелкоклеточного нейроэндокринного компонента и MSI-H патологии. Весь процесс принятия решений был научно обоснованным и взвешенным.»

«Этот случай подтверждает, что иммунная конверсионная терапия под руководством молекулярного субтипирования + периоперационная нутритивная поддержка + ведение MDT на всём протяжении могут значительно повысить частоту радикальной резекции и безопасность при сложных и редких раках двенадцатиперстной кишки, предоставляя воспроизводимый практический опыт для аналогичных случаев.»

— Профессор Xiao Yu, Третья больница Пекинского университета (北京大学第三医院)

О серии « Заметки о прорывных случаях »

« Записи о прорыве » (破局手记) — флагманская серия клинических случаев Arion Cancer Hospital, документирующая сложные случаи рака, где мультидисциплинарное сотрудничество достигло прорывов за пределами стандартных протоколов лечения. Серией руководят:

• Prof. Sun Min — почётный главный редактор, UPMC Hillman Cancer Center
• Prof. Ma Zhiqiang — почётный главный редактор, Центр онкологии ЖКТ Arion Cancer Hospital
• Prof. Bai Li — почётный главный редактор, старший онколог-эксперт

Редактор рубрики: Prof. Gao Xiaofang

Автор-соавтор: Профессор Jiang Bin

Экспертный комментарий: Профессор Xiao Yu, Третья больница Пекинского университета

проф. Zhao Yaowei

1. Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK, et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nature Medicine. 2020;26(4):566-576.
2. Chalabi M, et al. Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in early-stage colon cancer: the NICHE-2 study. Annals of Oncology. 2022;33(Suppl 7):S808-S869.
3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Cell Lung Cancer. Version 2026. (EP regimen reference)
4. Overman MJ, et al. Nivolumab in patients with DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2017;35(30):S1.
5. La Rosa S, Sessa F. Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms (MiNENs): A new heterogeneous category of tumors with challenging diagnostic and management issues. Endocrine Pathology. 2020;31(4):365-377.