Cuando la patología sorprende a todos: cómo la doble inmunoterapia de conversión + la duodenopancreatectomía radical guiada por MDT logran una respuesta

BEIJING IMRT + MTC en paciente de 82 años con cáncer gástrico en diálisis octavo volumen de las «Notas de Avance Clínico» (破局手记) de Arion de la serie, nos encontramos con un tipo de tumor tan raro que incluso oncólogos experimentados pueden verlo solo una vez en su carrera: carcinoma mixto duodenal MSI-H (inestabilidad de microsatélites alta). El adenocarcinoma duodenal en sí solo representa el 1-2 % de las neoplasias malignas gastrointestinales, con una tasa de supervivencia a 5 años de apenas el 10-30 %. Un subtipo MSI-H es aún más raro, y la literatura terapéutica es tan escasa que las guías estándar no ofrecen recomendaciones específicas.

Lo que se desarrolló fue una clase magistral de oncología de precisión impulsada por el MDT: una mujer de 57 años con cáncer duodenal localmente avanzado, obstrucción completa, ictericia obstructiva y desnutrición grave, cuyo perfil molecular reveló MSI-H, PD-L1 CPS=45 y TMB 28,13 muts/Mb — una constelación de biomarcadores que gritaba «respondedora a la inmunoterapia». Mediante una secuencia cuidadosamente orquestada de rehabilitación nutricional, conversión con doble inmunoterapia (ipilimumab + nivolumab) y duodenopancreatectomía radical, el equipo logró no solo una resección R0, sino también una anatomía patológica posoperatoria que reveló una composición tumoral totalmente inesperada, un giro que reconfiguraría todo el plan de tratamiento adyuvante.

El caso: un tumor raro, una paciente gravemente comprometida

La paciente, una mujer de 57 años, presentaba un antecedente de 2 meses de anorexia y pérdida de peso (8 kg) ausencia de síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS) 1 mes de ictericia cutánea. No tenía antecedentes de hipertensión, diabetes ni antecedentes familiares de malignidad. En un hospital externo, se sometió a un drenaje biliar transhepático percutáneo (PTCD) para descompresión biliar, que logró reducir sus niveles de bilirrubina. La gastroscopia reveló una lesión ocupante en el duodeno descendente; la biopsia confirmó un adenocarcinoma poco diferenciado.

Estadificación inicial y perfil molecular

de bajo grado o benigno ; requiere monitoreo pero ninguna intervención activa Una masa redondeada de tejido blando en el duodeno descendente y horizontal con captación aumentada de FDG, acompañada de metástasis ganglionar mesentérica. Sin metástasis a distancia en otras localizaciones.

Anatomía patológica (biopsia del duodeno descendente): Patología :

• CK(+), CK7(+), CK20 (focal +)
• Ki-67: 70 %
• Claudin18.2: 2+/3+ (75 %)
• HER2: (+)

Resultados de las pruebas genómicas:

• MSI-H: 33,33 % (pérdida de la proteína PMS2)
• PD-L1: CPS = 45
• Mutaciones: ARID1A, PIK3CA, TP53

Valores de laboratorio al ingreso:

• Hemoglobina: 96 g/L (anemia)
• Bilirrubina: 73,6 umol/L (elevada)
• Albúmina: 39,8 g/L (normal-baja)
• Prealbúmina: 145 mg/L (baja)
• CEA: 245 ng/ml (marcadamente elevado)
• CA19-9: 66 u/ml (elevado)

RM del abdomen superior con contraste: Grandes tumores malignos en el duodeno descendente y ascendente, con afectación local de la superficie serosa y cambios infiltrantes en los planos grasos circundantes; dilatación del conducto pancreático; sonda de drenaje biliar colocada.

RM abdominal preoperatoria. Se observan dos grandes tumores en la región duodenal: Tumor 1 (más grande) y Tumor 2 (más pequeño). La vena mesentérica superior (VMS) mantiene una relación íntima con los tumores, lo que indica la complejidad de la resección quirúrgica posterior. Esta estrecha relación vascular planteaba dudas sobre la viabilidad de una duodenopancreatectomía radical en la presentación inicial.

Diagnóstico tumoral: Adenocarcinoma duodenal (T4N+M0, estadio III), con ictericia obstructiva, obstrucción gastrointestinal alta, anemia, desnutrición y trastornos electrolíticos.

Los desafíos centrales: cinco crisis simultáneas

1. Alta agresividad tumoral con invasión extensa: Dos lesiones tumorales, con la lesión del duodeno descendente mostrando adenocarcinoma poco diferenciado, alta malignidad (Ki-67 70 %), invasión serosa (T4), metástasis ganglionar mesentérica y obstrucción duodenal completa, lo que genera graves dificultades para el soporte nutricional.
2. Localización anatómica compleja: El tumor colindaba con la cabeza del páncreas. La gran carga tumoral y la configuración de doble lesión, con una relación íntima con la vena mesentérica superior (VMS), hacían que la duodenopancreatectomía posterior fuera extremadamente difícil con alto riesgo de resección incompleta.
3. Grave compromiso nutricional e intolerancia al tratamiento: Pérdida de 8 kg en 2 meses, prealbúmina baja (145 mg/L), hipoalbuminemia, anemia ferropénica y trastornos electrolíticos (hiponatremia, hipocloremia) aumentaban significativamente los riesgos de complicaciones perioperatorias (fuga anastomótica, infección) y hacían inviable la cirugía o quimioterapia inmediata.
4. Disfunción multiorgánica: Parámetros hepáticos marcadamente elevados, con la obstrucción biliar y la lesión hepatocelular deteriorando aún más el metabolismo de los fármacos y la capacidad de reparación tisular, limitando las opciones de tratamiento.
5. Subtipo molecular raro sin guías establecidas: El adenocarcinoma duodenal MSI-H es extraordinariamente raro, con evidencia mínima para la inmunoterapia neoadyuvante, lo que obligó al MDT a basarse en los datos del cáncer colorrectal MSI-H y extrapolar con cautela.

Deliberación del MDT: dos preguntas cruciales, una estrategia unificada

El equipo del MDT —integrado por Radiología, Medicina Nuclear, Anatomía Patológica, Oncología Hepatobiliar, Oncología Digestiva, Oncología Médica y Oncología Radioterápica— se reunió para abordar dos preguntas fundamentales:

Pregunta 1: secuencia del tratamiento — ¿cirugía primero o terapia neoadyuvante primero?

El dilema: La cirugía radical es la piedra angular del tratamiento curativo del cáncer duodenal localmente avanzado. Sin embargo, el estado físico actual de la paciente y las características tumorales aumentaban drásticamente el riesgo quirúrgico y la probabilidad de resección incompleta. La terapia sistémica neoadyuvante, si bien podía permitir la reducción del estadio tumoral, conllevaba el riesgo de progresión de la enfermedad o de complicaciones durante el tratamiento, que podían causar la pérdida de la oportunidad quirúrgica.

Decisión del MDT: El estado general y el estado nutricional de la paciente eran extremadamente deficientes, lo que desaconsejaba una cirugía inmediata. Se requería soporte nutricional durante al menos 2 semanas. De forma crucial, el el perfil molecular MSI-H indicaba una alta probabilidad de beneficio de la inmunoterapia. Por lo tanto, el soporte nutricional se combinaría con la inmunoterapia, con el objetivo de lograr una reducción del estadio tumoral y aumentar la probabilidad de resección radical. Tomando como referencia el ensayo de referencia ensayo NICHE-2 (cáncer colorrectal MSI-H/dMMR tratado con nivolumab + ipilimumab neoadyuvante: 95 % de respuesta patológica mayor, 68 % de respuesta patológica completa), el equipo eligió la doble inmunoterapia como estrategia de conversión.

Pregunta 2: estrategia de soporte nutricional

El dilema: La obstrucción duodenal completa hacía que el acceso a la nutrición enteral fuera extremadamente difícil, mientras que la nutrición parenteral prolongada conlleva altas tasas de complicaciones.

Decisión del MDT: Intentar la colocación de una sonda nasoyeyunal para establecer acceso enteral, combinada con nutrición enteral + parenteral para una mejora nutricional óptima.

El recorrido terapéutico: de la obstrucción a la resección R0

Fase 1: establecer el acceso y mejorar la nutrición

El equipo de radiología intervencionista colocó con éxito una sonda de alimentación nasoyeyunal. Simultáneamente, se combinó la descompresión gástrica con soporte nutricional enteral + parenteral para restablecer el equilibrio hidroelectrolítico y corregir la desnutrición.

Fase 2: doble inmunoterapia neoadyuvante

Esquema de inmunoterapia:

• Ciclo 1: Ipilimumab 50 mg + Nivolumab 240 mg
• Ciclo 2 (2 semanas después): Nivolumab 240 mg en monoterapia

Evaluación a las 3 semanas postratamiento:

• CEA : 245 ng/ml → 91 ng/ml (reducción del 62,9 %)
• Débito de la descompresión gástrica: >1000 ml/day → progressively decreasing
• La paciente reanudó una pequeña ingesta oral, con una mejoría significativa del estado general
• TC abdominal: reducción del tumor — respuesta al tratamiento confirmada

Reevaluación a las 4 semanas y segunda inmunoterapia: Se administró nuevamente nivolumab 240 mg. La paciente desarrolló un erupción cutánea de grado 3, que se resolvió con tratamiento sintomático. Dada la respuesta tumoral confirmada y el riesgo de nuevos eventos adversos relacionados con la inmunoterapia, el MDT se reunió de nuevo.

Fase 3: segundo MDT — ¿cirugía o más inmunoterapia?

Consideraciones clave: Aunque la inmunoterapia fue eficaz, continuarla conllevaba el riesgo de eventos adversos más graves. La paciente había mostrado una mejoría significativa de su estado general tras un soporte nutricional intensivo: los parámetros hepáticos eran esencialmente normales, la prealbúmina y la hemoglobina habían aumentado notablemente, y el tumor se había reducido hasta un estado resecable. El riesgo quirúrgico se encontraba ahora dentro de un rango aceptable.

Decisión del MDT: Proceder con una preparación preoperatoria activa y programar una duodenopancreatectomía radical.

Reevaluación preoperatoria:

• CEA : 68 ng/ml (descenso continuo)
• RM con contraste: reducción adicional del tamaño del tumor; la interfaz tumor-VMS era más nítida que antes, indicando una menor afectación vascular

A 6 semanas después de iniciar la inmunoterapia neoadyuvante, la paciente se sometió a una duodenopancreatectomía radical bajo anestesia general. El procedimiento transcurrió sin complicaciones y la paciente se recuperó bien, siendo dada de alta a las 3 semanas del postoperatorio.

La sorpresa postoperatoria: la anatomía patológica reescribe el diagnóstico

El informe anatomopatológico postoperatorio reveló un diagnóstico que nadie —incluida la biopsia preoperatoria— había anticipado:

Tumor ampular (lesión originalmente descrita como duodeno descendente en la imagen)

• Macroscopía: 6,3 × 4,4 × 4,0 cm
• Microscopía: Tumor mixto neuroendocrino-no neuroendocrino (MiNEN), con necrosis extensa
• Componente neuroendocrino: Carcinoma neuroendocrino de células pequeñas (~30 %)
• Componente no neuroendocrino: Adenocarcinoma moderada a pobremente diferenciado (~70 %)
• El tejido canceroso invadió el páncreas y la mucosa duodenal

Tumor duodenal ascendente (lesión separada)

• Macroscopía: 5,5 × 5,0 × 4,0 cm
• Microscopía: Carcinoma neuroendocrino de células pequeñas
• El tejido canceroso invadió todo el grosor de la pared intestinal

Márgenes de resección y ganglios linfáticos

• Sin invasión vascular ni perineural
• Todos los márgenes negativos para cáncer: margen duodenal, margen gástrico, margen pancreático y margen del colédoco
• Ganglios linfáticos: 0/8 positivos — pN0
  • Peripancreáticos: 0/5
  • Periduodenales: 0/1
  • Estación 8A: 0/1
  • Estación 12P: 0/1

Estadificación anatomopatológica: Lesión ampular: T4N0M0; lesión duodenal ascendente: T3N0M0. Resección R0 lograda.

Confirmación molecular postoperatoria

A14 (lesión ampular):

• Syn(+), CgA(-), CD56(+), INSM1(+), P40(-), Ki-67 90%
• HER-2(0), PD-L1 TPS=5%, CPS=30
• MLH1(+), MSH2(-), MSH6(-), PMS2(+)
• Genómica: PIK3CA, PTEN, TP53, ARID1A, PTCH1
• TMB: 28,13 muts/Mb, MSI-H

A15 (lesión duodenal ascendente):

• Syn(+), CgA(+), Ki-67 90%
• PD-L1 TPS=10%, CPS=20
• Genómica: PIK3CA, PTEN, TP53, ARID1A, BRCA2, PTCH1
• TMB: 34,75 muts/Mb, MSI-H

Hallazgo crítico: Ambas lesiones se confirmaron como MSI-H, con ninguna mutación germinal en genes de predisposición al cáncer — descartando el síndrome de Lynch.

El desafío adyuvante: ¿qué tratar cuando la anatomía patológica cambia?

A 3 semanas del postoperatorio, el MDT se reunió de nuevo para abordar la estrategia de tratamiento adyuvante. La anatomía patológica postoperatoria reveló un tipo tumoral muy inusual y agresivo: un carcinoma mixto neuroendocrino-no neuroendocrino con una componente de células pequeñas. Dada la alta malignidad de ambas lesiones y el perfil molecular MSI-H, se consideró alto el riesgo de recidiva y metástasis.

Plan de tratamiento adyuvante:

• Quimioterapia: Esquema EP (etopósido + cisplatino), inicialmente previsto para 4-6 ciclos (a ajustar según la tolerancia y el estado de recidiva/metástasis)
• Mantenimiento con inmunoterapia: Dada la anatomía patológica MSI-H y la respuesta confirmada a la inmunoterapia neoadyuvante, un mantenimiento con nivolumab durante aproximadamente 1 año estaba prevista

Estado actual : La paciente ha completado con éxito 2 ciclos de quimioterapia adyuvante postoperatoria con buena tolerancia. Su peso ha aumentado de forma constante y su estado general es excelente.

Imagen de seguimiento postoperatorio tras la duodenopancreatectomía radical. El lecho quirúrgico muestra los cambios postoperatorios esperados, sin evidencia de tumor residual. La paciente recibe quimioterapia adyuvante EP activa con mantenimiento con nivolumab, con excelente tolerancia y un estado nutricional en mejora constante.

Si se desarrolla una metástasis a distancia : evaluar terapia dirigida o inmunoterapia basada en pruebas genómicas (con una evaluación cuidadosa de la función renal)

1. MSI-H es un biomarcador potente para la inmunoterapia independientemente del sitio tumoral primario. El ensayo NICHE-2 en cáncer colorrectal MSI-H demostró que la doble inmunoterapia neoadyuvante (ipilimumab + nivolumab) logra respuestas patológicas notables (95 % de RPM, 68 % de RPC). Este caso extiende ese paradigma al cáncer duodenal, un sitio raro donde no existen guías estándar de inmunoterapia neoadyuvante.
2. La doble inmunoterapia (bloqueo CTLA-4 + PD-1) es más eficaz que la monoterapia en tumores muy agresivos. La combinación de ipilimumab y nivolumab genera una respuesta inmunitaria antitumoral más robusta que la inhibición de PD-1 en monoterapia, lo que es especialmente importante en tumores de alta carga y proliferación rápida como este (Ki-67 70 %).
3. La «terapia de conversión» no es solo para las metástasis hepáticas: también se aplica a los tumores primarios localmente avanzados. El concepto tradicional de terapia de conversión consiste en reducir el estadio de una enfermedad metastásica irresecable para hacerla resecable. Aquí, el equipo aplicó el mismo principio a un tumor primario localmente avanzado, resecable en principio pero de alto riesgo en la práctica, convirtiéndolo en una candidata quirúrgica más segura.
4. La rehabilitación nutricional es un requisito previo para el tratamiento del cáncer, no una idea de última hora. La obstrucción duodenal completa y la desnutrición grave de esta paciente habrían hecho letal una cirugía o quimioterapia inmediata. La sonda de alimentación nasoyeyunal, la nutrición enteral + parenteral combinada y el manejo electrolítico meticuloso fueron tan cruciales como la propia inmunoterapia.
5. La anatomía patológica postoperatoria puede cambiar por completo el plan de tratamiento. La biopsia preoperatoria mostraba solo un adenocarcinoma poco diferenciado. La muestra postoperatoria reveló un carcinoma mixto neuroendocrino-no neuroendocrino con una componente de células pequeñas, una biología tumoral totalmente diferente que exigía una estrategia adyuvante distinta (quimioterapia EP + mantenimiento inmunitario en lugar de la terapia adyuvante estándar basada en fluoropirimidina).
6. El modelo de «MDT a tiempo completo» es esencial para los tumores raros y complejos. Este caso involucró nada menos que 7 especialidades en múltiples etapas: Radiología, Medicina Nuclear, Anatomía Patológica, Cirugía Hepatobiliar, Cirugía Digestiva, Oncología Médica, Radiología Intervencionista y Nutrición. La colaboración continua del MDT garantizó que cada decisión se tomara con la información más completa posible.

Comentario de experto: Prof. Xiao Yu, Tercer Hospital de la Universidad de Pekín (PKUTH)

«El adenocarcinoma duodenal tiene baja incidencia y alta malignidad. El carcinoma mixto adenocarcinoma-neuroendocrino MSI-H es particularmente raro, y la práctica clínica carece de protocolos de tratamiento estandarizados. Este caso —una paciente localmente avanzada con obstrucción y desnutrición grave— logró con éxito una terapia de conversión y una resección radical mediante una estrategia individualizada guiada por MDT a lo largo de todo el proceso, ofreciendo un valor ejemplar significativo.»

«Los aspectos destacados de este caso incluyen: Primero, la selección de un tratamiento neoadyuvante con doble inmunoterapia basado en MSI-H, un PD-L1 CPS alto y un TMB alto, logrando una rápida reducción del estadio tumoral y una mejoría de los síntomas. Segundo, el establecimiento de acceso a la nutrición enteral mediante la colocación de una sonda nasoyeyunal combinada con nutrición enteral + parenteral, superando las contraindicaciones quirúrgicas causadas por el compromiso nutricional. Tercero, una duodenopancreatectomía oportuna a las 6 semanas del tratamiento neoadyuvante, logrando una resección R0. Cuarto, el tratamiento adyuvante postoperatorio que combina quimioterapia EP con terapia de mantenimiento inmunitario, basado en la componente de carcinoma neuroendocrino de células pequeñas y la anatomía patológica MSI-H. Todo el proceso de toma de decisiones fue científicamente sólido y prudente.»

«Este caso confirma que la terapia de conversión inmunitaria guiada por la subtipificación molecular + el soporte nutricional perioperatorio + el manejo por MDT a lo largo de todo el proceso pueden mejorar significativamente la tasa de resección radical y la seguridad de los cánceres duodenales complejos y raros, proporcionando una experiencia práctica reproducible para casos similares.»

— Prof. Xiao Yu, Tercer Hospital de la Universidad de Pekín (北京大学第三医院)

Sobre la serie « Notas de avance de casos »

« Cuadernos de avances clínicos » (破局手记) es la serie de casos clínicos insignia de Arion Cancer Hospital, que documenta casos complejos de cáncer donde la colaboración multidisciplinaria logró avances más allá de los protocolos de tratamiento estándar. La serie está dirigida por:

• Prof. Sun Min — Redactor jefe honorario, UPMC Hillman Cancer Center
• Prof. Ma Zhiqiang — Redactor jefe honorario, Centro de Oncología GI de Arion Cancer Hospital
• Prof. Bai Li — Redactor jefe honorario, experto oncólogo senior

Editor de la columna: Prof. Gao Xiaofang

Autora colaboradora: Prof. Jiang Bin

Comentario de experto: Prof. Xiao Yu, Tercer Hospital de la Universidad de Pekín

Prof. Zhao Yaowei

1. Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK, et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nature Medicine. 2020;26(4):566-576.
2. Chalabi M, et al. Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in early-stage colon cancer: the NICHE-2 study. Annals of Oncology. 2022;33(Suppl 7):S808-S869.
3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Cell Lung Cancer. Version 2026. (EP regimen reference)
4. Overman MJ, et al. Nivolumab in patients with DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2017;35(30):S1.
5. La Rosa S, Sessa F. Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms (MiNENs): A new heterogeneous category of tumors with challenging diagnostic and management issues. Endocrine Pathology. 2020;31(4):365-377.