Quand aucune directive n'existe : comment MDT crée une trajectoire de traitement pour un sarcome intracrânien primitif adulte extrêmement rare, DICER1-mutant

BEIJING — Dans ce cas extraordinaire — le cinquième volume des « Notes de Percée clinique » d'Arion (破局手记) série — un homme de 23 ans a présenté une entité extrêmement rare, nouvellement définie dans la Classification OMS 2021 des Tumeurs du Système Nerveux Central : Sarcome intracrânien primitif, muté DICER1 (OMS grade 4). Environ 87 % des cas surviennent chez les enfants et les adolescents, rendant les cas adultes extraordinairement rares, sans quasiment aucune preuve de haut niveau pour guider le traitement. Ce qui a suivi témoigne de la puissance de la collaboration multidisciplinaire, de la pathologie moléculaire et de l'improvisation fondée sur les preuves face à une frontière clinique inconnue.

Le cas : un jeune homme avec une tumeur cérébrale que personne n'a reconnue

Le patient, un homme de 23 ans sans antécédents médicaux ni familiaux notables de cancer, a consulté pour des anomalies sensitives des membres inférieurs bilatérales et une claudication intermittente depuis plus d'un mois, accompagnées de céphalées intermittentes depuis deux semaines. L'IRM cérébrale avec injection d'un hôpital extérieur a révélé de multiples masses du lobe pariétal droit (la plus grande ~3,7 cm), adjacentes à la dure-mère, avec un rehaussement homogène marqué et un signe de queue durable, un signal élevé en DWI et une compression du ventricule latéral droit avec œdème périphérique. Diagnostic différentiel initial : lymphome primitif du système nerveux central.

Une biopsie stéréotaxique a été réalisée dans l'hôpital extérieur. La pathologie était non concluante : « composants de tumeur maligne à cellules fusiformes, évoquant une origine mésenchymateuse maligne ; un sarcome intracrânien primitif avec mutation DICER1 ne peut être exclu. » Le cas a été adressé au Beijing Arion Cancer Hospital pour diagnostic et traitement définitifs.

Compte rendu de pathologie de la biopsie stéréotaxique : tumeur maligne à cellules fusiformes, évoquant une origine mésenchymateuse ; un sarcome intracrânien primitif avec mutation DICER1 n'a pas pu être exclu. Le défi diagnostique était immédiatement évident.

Trois défis centraux : rare, sans recommandations, à haut risque

L'équipe MDT — comprenant le Centre de neuro-oncologie, le Centre de réadaptation oncologique, le Centre des lymphomes, la Radiothérapie, la Pathologie et l'Imagerie diagnostique (Radiologie et Médecine nucléaire) — a identifié trois défis critiques :

Défi 1 : le diagnostic pathologique est extraordinairement difficile

Le sarcome intracrânien primitif, muté DICER1, a été ajouté comme nouvelle entité dans la 5e édition (2021) de la Classification OMS des Tumeurs du SNC. Environ 87 % des cas surviennent chez les enfants et les adolescents. Les cas adultes sont extrêmement rares, avec des données publiées extrêmement limitées. Les diverses caractéristiques de différenciation mésenchymateuse de la tumeur rendent presque impossible de la distinguer du gliome ou du lymphome sur des spécimens de biopsie limités. Le diagnostic définitif nécessite une double vérification : morphologie + pathologie moléculaire.

Chez ce patient, l'index de prolifération Ki-67 était de 70–80 %, indiquant une biologie tumorale extrêmement agressive avec un risque élevé de progression et de récidive rapides.

Défi 2 : aucune recommandation de traitement fondée sur les preuves n'existe

Les preuves mondiales pour cette entité proviennent entièrement de petits rapports de cas ou de séries rétrospectives. Aucun essai clinique prospectif chez l'adulte n'a été mené. La stratégie de traitement doit être extrapolée à partir de l'expérience des sarcomes des tissus mous combinée à la biologie des tumeurs du SNC — ce qui oblige l'équipe MDT à créer une voie de traitement à partir de zéro, guidée par les preuves disponibles les plus proches.

Défi 3 : le dilemme chirurgical — GTR contre préservation fonctionnelle

La tumeur était située dans le lobe pariétal droit, adjacent aux cortices sensitif et moteur. La résection totale macroscopiquement complète (GTR) est le facteur pronostique le plus fort, mais l'obtenir fait courir un risque de déficits neurologiques catastrophiques. L'équipe a dû évoluer dans les marges les plus étroites : ablation tumorale maximale tout en préservant la capacité du patient à marcher, ressentir et vivre de manière autonome.

Décision MDT : créer des preuves à partir des plus proches voisins

Chirurgie — résection totale macroscopiquement complète (GTR) : la pierre angulaire

Une revue systématique de 2022 portant sur 52 cas a montré que la GTR était le facteur pronostique indépendant le plus fort pour le sarcome intracrânien primitif (régression de Cox multivariée : HR = 0,061, p = 0,002). Les patients ayant reçu une GTR plus une radiothérapie présentaient un taux de survie globale à 2 ans de 66,3 %. Les patients adultes traités par chirurgie combinée à une chimiothérapie ICE et une radiothérapie ont atteint une médiane de survie globale d'environ 30,8 mois — significativement meilleure qu'une résection subtotale ou qu'une simple biopsie.

Décision : la GTR est le fondement non négociable. La chirurgie serait réalisée par un neurochirurgien avec une vaste expérience en neuro-oncologie, utilisant la neuronavigation et le monitoring électrophysiologique peropératoire pour protéger le cortex moteur et les structures du sinus veineux.

Thérapie adjuvante — chimiothérapie ICE + radiothérapie concomitante

Le schéma ICE (ifosfamide + carboplatine + étoposide) a démontré l'efficacité la plus constante dans les cas de sarcome intracrânien pédiatrique. Compte tenu de l'attachement basal de la tumeur à la méninge (avec perturbation partielle de la barrière hémato-encéphalique) et de l'IRM postopératoire montrant des signes de néovascularisation, l'équipe MDT a jugé que la chimiothérapie systémique serait accessible. Dose cible de radiothérapie : PTV 60 Gy en 30 fractions, débutant 4 semaines après la chirurgie.

Décision : chimiothérapie ICE postopératoire + radiothérapie concomitante, débutant dans les 4 semaines suivant la chirurgie.

Exclusion d'autres options

Témozolomide (TMZ) : Le promoteur MGMT du patient était non méthylé (taux de méthylation de 3 %). La probabilité de bénéfice du TMZ est extrêmement faible dans ce contexte moléculaire. Exclu.

Inhibiteurs de MEK (MEKi) : Environ 77 % des sarcomes intracrâniens primitifs portent des mutations de la voie RAS/RAF/MAPK, faisant des MEKi une option théorique. Cependant, l'NGS de ce patient a révélé un statut de type sauvage pour KRAS, NRAS et BRAF. Exclu.

Le parcours de traitement : du diagnostic au contrôle

Bilan préopératoire et chirurgie

L'évaluation préopératoire a révélé des enzymes hépatiques élevées (ALT 160,3 U/L), nécessitant une protection hépatique avant la chirurgie. Sous anesthésie générale, le patient a subi une craniotomie pariétale droite avec excision de masses multiples supratentorielles, réalisant une GTR.

L'anatomopathologie postopératoire et le diagnostic moléculaire ont confirmé le diagnostic définitif :

Rapport d'anatomopathologie postopératoire et NGS confirmant le sarcome intracrânien primitif, co-mutation DICER1/TP53. (A) Compte rendu d'anatomopathologie avec résultats d'immunohistochimie ; (B) rapport de test génétique NGS montrant les mutations DICER1 et TP53.

Diagnostic final : Sarcome intracrânien primitif, co-muté DICER1/TP53.

Immunohistochimie :

• Vimentine (+)
• Desmine (+)
• Ki-67 (+70 %)
• P53 (+100 %)
• GFAP (-)
• S-100 (-)
• ATRX : principalement absent

Test moléculaire NGS :

• DICER1 : p.D1709N et p.E1448Dfs*6 (inactivation biallélique)
• TP53 : p.R280K
• Promoteur MGMT : non méthylé (3 %)
• Voie RAS/RAF/MAPK : type sauvage (KRAS, NRAS, BRAF)

Constatations peropératoires et défis techniques

L'exploration peropératoire a révélé de multiples tumeurs situées dans la région parasagittale pariétale droite et le lobe pariétal profond. Le tissu tumoral était mou et ferme avec une consistance hétérogène, avec une vascularisation extrêmement riche, des hémorragies intratumorales et des limites mal définies avec le tissu cérébral environnant. Grâce à une dissection microchirurgicale méticuleuse sous guidage de neuronavigation et monitoring électrophysiologique, l'équipe chirurgicale a strictement protégé le cortex moteur et le sinus veineux, disséqué progressivement la tumeur, et surmonté les saignements peropératoires, les marges floues et le risque de lésion des zones fonctionnelles — réalisant finalement une résection totale macroscopiquement complète (GTR) au niveau microscopique.

Traitement postopératoire : radiothérapie et chimiothérapie ICE

Environ 4 semaines après la chirurgie, le patient a débuté la radiothérapie : radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT) du lit opératoire, PTV 60 Gy en 30 fractions. Parallèlement, la chimiothérapie ICE a été initiée :

• Ifosfamide (IFO) : 1,2–1,5 g/m², jours 1–3
• Carboplatine (CBP) : AUC = 5, jour 1
• Étoposide (VP-16) : 100 mg/m², jours 1–3
• Intervalle du cycle : Toutes les 3 semaines

Au dernier suivi, le patient a complété 5 cycles de chimiothérapie ICE selon le protocole planifié de 8 cycles.

Prise en charge des complications péri-thérapeutiques

Atteinte hépatique : Stéatose hépatique modérée au départ avec ALT élevée (jusqu'à 210 U/L). Prise en charge par thérapie de protection hépatique ; contrôlée à des niveaux acceptables avant le début de la chimioradiothérapie.

Suppression médullaire : Une myélosuppression de grade III est survenue avant les cycles 2 et 4 (nadir des GB 2,24 × 10⁹/L, nadir des neutrophiles 0,47 × 10⁹/L). Prise en charge avec support G-CSF (les GB récupérées à 7,20 × 10⁹/L, les neutrophiles à 5,66 × 10⁹/L). Un G-CSF à longue action prophylactique a été initié à partir du cycle 2.

Infection des voies urinaires : Infection à Morganella morganii subsp. morganii identifiée avant le cycle 4 (GB urinaires 3+). Une antibiothérapie ciblée a permis la guérison ; le traitement ultérieur a continué sans interruption.

Résultat : récupération fonctionnelle et contrôle tumoral

Statut fonctionnel : Au moment de l'achèvement du 5e cycle ICE, les anomalies sensitives des membres inférieurs et la claudication préopératoires du patient s'étaient significativement améliorées par rapport à l'admission initiale. Les activités de la vie quotidienne sont totalement préservées.

Suivi par imagerie : L'IRM cérébrale avec contraste à 3 mois postopératoire a montré la cavité opératoire avec un rehaussement linéaire et lacunaire, significativement réduit par rapport à l'imagerie précoce à 1 semaine postopératoire. L'étendue du rehaussement et l'œdème périfocal étaient nettement diminués, avec aucune évidence claire de récidive tumorale — indiquant un traitement efficace et un bon contrôle local.

Chronologie des IRM cérébrales en série. (A) IRM préopératoire montrant de multiples tumeurs pariétales droites (flèches jaunes) ; (B) IRM postopératoire à 1 semaine montrant la cavité opératoire avec rehaussement lacunaire (flèches rouges) ; (C) IRM de suivi à 3 mois montrant une réduction du rehaussement et de l'œdème (flèches vertes), sans évidence de récidive tumorale.

Stratégie de suivi

Le plan de traitement se poursuit avec le protocole initial de chimiothérapie ICE en 8 cycles. Le suivi comprend :

• IRM cérébrale avec contraste + SWI tous les 3 mois après la chirurgie
• Évaluation régulière de la récidive tumorale et de la fonction neurologique
• Surveillance de routine de la numération sanguine, de la fonction hépatique et de la fonction rénale

Quatre idées cliniques clés

1. Les tumeurs rares du SNC nécessitent une « morphologie + pathologie moléculaire » en double vérification pour le diagnostic. Pour les tumeurs mésenchymateuses intracrâniennes atypiques chez les jeunes adultes — en particulier celles à prédominance de cellules fusiformes, hémorragie intratumorale ou signes de queue durable — le sarcome intracrânien primitif doit être fortement envisagé. L'NGS et le profilage de méthylation de l'ADN sont la référence pour le diagnostic définitif et la classification moléculaire.
2. Le modèle MDT est la voie de décision optimale pour les tumeurs rares sans recommandations standard. Ce cas a intégré avec succès les preuves chirurgicales de GTR (HR = 0,061, SG 2 ans 66,3 %), l'exclusion basée sur la pathologie moléculaire des thérapies inefficaces (TMZ, MEKi), les preuves du schéma ICE issues de cas pédiatriques similaires, et l'évaluation individuelle de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique pour l'accessibilité de la chimiothérapie.
3. La gestion globale de la toxicité est la garantie de sécurité pour la thérapie séquentielle intensive. Le traitement du sarcome intracrânien est hautement intensif. La chimioradiothérapie standard peut provoquer des toxicités aiguës et à long terme (myélosuppression, risque d'infection, atteinte hépatique/rénale, toxicité cardiaque, tumeurs secondaires). Une planification proactive et une intervention rapide — protection hépatique, G-CSF prophylactique et gestion anti-infectieuse précoce — ont assuré l'achèvement de 5 cycles de chimiothérapie ICE sans interruption de traitement. Cela démontre que la gestion de la toxicité est le prérequis fondamental pour dispenser un traitement complet à haute intensité.
4. De nombreuses questions restent sans réponse. Le nombre optimal de cycles de chimiothérapie pour le sarcome intracrânien de l'adulte reste indéfini (la littérature varie de 2 à 8 cycles). La séquence optimale de radiothérapie et de chimiothérapie manque de données comparatives. À mesure que les données des registres de cas mondiaux s'accroissent, des recommandations de traitement multidisciplinaire pour cette entité pourraient émerger progressivement — particulièrement pour les patients adultes, où l'équilibre entre prolongation de la survie et préservation cognitive et fonctionnelle sera une direction de recherche future critique.

Commentaire d'expert : Pr Zhang Junting, Beijing Tiantan Hospital

« Ce rapport de cas démontre une approche d'équipe multidisciplinaire réussie, combinant une résection chirurgicale sûre maximale avec une chimiothérapie ICE et une radiothérapie concomitante, dans la prise en charge d'un sarcome intracrânien primitif adulte extrêmement rare (muté DICER1). À court terme, cela a permis un bon contrôle tumoral et la préservation des fonctions neurologiques. Ce processus reflète profondément le rôle décisif de la pathologie moléculaire dans le diagnostic de précision et l'exclusion thérapeutique, ainsi que l'efficacité des processus structurés de MDT dans l'élaboration de stratégies individualisées pour les tumeurs rares dépourvues de recommandations standard. »

« Le piège diagnostique principal est que le sarcome intracrânien primitif (muté DICER1) se présente souvent à l'imagerie comme une masse hypervasculaire avec hémorragie intratumorale — des caractéristiques d'imagerie qui se chevauchent avec le lymphome du SNC ou le gliome de haut grade. Lorsque les spécimens de biopsie sont limités, sa morphologie de différenciation mésenchymateuse diversifiée peut facilement conduire à un diagnostic erroné. Par conséquent, pour les jeunes adultes présentant de telles masses intracrâniennes atypiques, le diagnostic pathologique moléculaire doit être au cœur du bilan diagnostique. »

« Ce cas, par séquençage de nouvelle génération (NGS), a confirmé l'inactivation biallélique de DICER1 et la co-mutation TP53, atteignant un diagnostic de référence. Cela souligne l'indispensabilité de l'intégration de la morphologie et de la pathologie moléculaire pour le diagnostic précis des tumeurs mésenchymateuses intracrâniennes rares. »

« Du paradigme de décision thérapeutique, ce cas a pratiqué avec succès la valeur centrale de la MDT dans la gestion des tumeurs rares sans recommandations standard. La MDT a non seulement intégré les preuves soutenant la résection sûre maximale (GTR) comme facteur pronostique le plus fort, mais, plus criticalement, sur la base des résultats de pathologie moléculaire, a réalisé une exclusion et une sélection thérapeutiques précises. Par exemple, le statut de promoteur MGMT non méthylé a exclu la témozolomide, tandis que la voie RAS/RAF/MAPK de type sauvage a exclu les inhibiteurs de MEK. »

« Le schéma final de chimiothérapie ICE était basé sur l'efficacité observée dans les cas pédiatriques, et dans ce cas adulte a été mis en œuvre avec succès grâce à une gestion proactive de la toxicité (G-CSF prophylactique, protection hépatique). Cela souligne l'importance d'une stratégie de gestion globale combinant une thérapie systémique guidée par la biologie moléculaire et des soins de support prospectifs. »

« Cependant, en tant que rapport de cas unique, la généralisabilité de ces conclusions est limitée. Le temps de suivi est relativement court, et les résultats de survie à long terme, les toxicités tardives et les impacts sur la fonction cognitive restent inconnus. De plus, le nombre optimal de cycles de chimiothérapie pour cette entité chez l'adulte, et le moment idéal de la radiothérapie par rapport à la chimiothérapie, restent sans réponse. Des registres internationaux futurs et des études collaboratives sont urgentment nécessaires pour accumuler plus de données de cas adultes, permettant des recommandations de traitement fondées sur les preuves, avec pour objectif central d'optimiser la survie tout en maximisant la qualité de vie. »

— Pr Zhang Junting, Beijing Tiantan Hospital, affilié à la Capital Medical University

À propos de la série « Notes de percée des cas »

« Cahiers de percée clinique » (破局手记) est la série de cas cliniques phare d'Arion Cancer Hospital, documentant des cas complexes de cancer où la collaboration multidisciplinaire a permis des percées au-delà des protocoles de traitement standard. La série est dirigée par :

• Prof. Sun Min — Rédacteur en chef honoraire, UPMC Hillman Cancer Center
• Prof. Ma Zhiqiang — Rédacteur en chef honoraire, Centre d'oncologie digestive d'Arion Cancer Hospital
• Prof. Bai Li — Rédacteur en chef honoraire, expert oncologue senior

Éditeur de rubrique : Prof. Gao Xiaofang

Auteur contributaire : Pr Hong Ganlin

Commentaire d'expert : Pr Zhang Junting, Beijing Tiantan Hospital (Capital Medical University)

Prof. Zhao Yaowei

1. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. La Classification OMS 2021 des Tumeurs du Système Nerveux Central : un résumé. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231-1251.
2. Vuong HG, Le MK, Dunn IF. Une revue systématique des caractéristiques clinicopathologiques et des issues pronostiques des néoplasmes cérébraux malins mutés DICER1. J Neurosurg Pediatr. 2022;30(3):308-315.
3. Diaz Coronado RY, Mynarek M, Koelsche C, et al. Sarcome primitif du système nerveux central avec mutation DICER1 — résultats de traitement d'une nouvelle entité moléculaire chez des patients péruviens pédiatriques. Cancer. 2022;128(4):697-707.
4. Cardona AF, et al. Sarcome du système nerveux central associé à DICER1 : une caractérisation clinique et génomique complète d'une série de cas de jeunes patients adultes. Neurooncol Pract. 2023;10(4):381-390.
5. Kosteniuk SE, Michaiel G, Dunham C. Un cas de sarcome intracrânien primitif, muté DICER1, chez un enfant avec mutation constitutionnelle DICER1. Brain Sci. 2023;13(7):1040.
6. Lachance A, et al. Sarcome intracrânien primitif récurrent, muté DICER1, chez un patient pédiatrique atteint du syndrome DICER1 : l'importance du test moléculaire. Childs Nerv Syst. 2024;40(6):1965-1969.
7. Koelsche C, et al. Le sarcome intracrânien primitif à cellules fusiformes avec des caractéristiques de rhabdomyosarcome partage un profil de méthylation hautement distinct et des mutations DICER1. Acta Neuropathol. 2018;136(2):327-337.
8. Kommoss FKF, et al. La caractérisation génomique des néoplasmes associés à DICER1 révèle des classes moléculaires. Nat Commun. 2023;14(1):1677.
9. Honma H, et al. Sarcome intracrânien primitif associé à une mutation DICER1 : un rapport de cas et une investigation préclinique. Brain Tumor Pathol. 2025;42(1):12-20.
10. Zhang L, et al. Thérapie ciblée de la voie RAS chez des patients atteints de sarcomes associés à DICER1. NPJ Precis Oncol. 2025;9(1):232.