عندما لا توجد إرشادات: كيف تفتح MDT مسار علاج لساركوما داخل جمجمية أولية نادرة جداً لدى البالغين، متحورة DICER1

BEIJING — في هذه الحالة الاستثنائية — المجلد الخامس من «ملاحظات الإنجاز السريري» من Arion (破局手记) سلسلة — رجل يبلغ 23 عاماً قُدّم بحالة نادرة للغاية ومُعرّفة حديثاً في تصنيف WHO لعام 2021 لأورام الجهاز العصبي المركزي: ساركوما داخل الجمجمة الأولية، متحورة DICER1 (الدرجة 4 وفق WHO). يحدث حوالي 87% من الحالات لدى الأطفال والمراهقين، مما يجعل حالات البالغين نادرة للغاية، دون أي دليل عالي المستوى تقريباً لتوجيه العلاج. ما تلاه كان شهادة على قوة التعاون متعدد التخصصات، وعلم الأمراض الجزيئي، والارتجال القائم على الأدلة في مواجهة حدود سريرية مجهولة.

الحالة: شاب مصاب بورم دماغي لم يُتعرف عليه أحد

المريض، ذكر يبلغ 23 عاماً دون تاريخ طبي أو عائلي ملحوظ للسرطان، تراجع باضطرابات حسية ثنائية الجانب في الطرفين السفليين وعرج متقطع لأكثر من شهر، مصحوباً بصداع متقطع لمدة أسبوعين. كشف تصوير الرنين المغناطيسي للدماغ مع صبغة تباين في مستشفى خارجي عن كتل متعددة في الفص الجداري الأيمن (الأكبر ~3.7 سم)، مجاورة للأم الجافية، مع تعزيز متجانس بارز وعلامة الذيل الجافي، وإشارة عالية على DWI، وضغط على البطين الجانبي الأيمن مع وذمة محيطة. التشخيص التفريقي الأولي: لمفوما الجهاز العصبي المركزي الأولية.

أُجريت خزعة موجهة بالتثبيت الإحداثي في المستشفى الخارجي. كانت النتيجة المرضية غير حاسمة: «مكونات ورم خبيث من خلايا مغزلية، ترجح أصلاً ميزنشيمياً خبيثاً؛ لا يمكن استبعاد ساركوما داخل الجمجمة الأولية مع طفرة DICER1». أُحيلت الحالة إلى Beijing Arion Cancer Hospital للتشخيص والعلاج النهائيين.

تقرير مرضية خزعة موجهة بالتثبيت الإحداثي: ورم خبيث من خلايا مغزلية، يرجح أصلاً ميزنشيمياً؛ تعذّر استبعاد ساركوما داخل الجمجمة الأولية مع طفرة DICER1. كان التحدي التشخيصي واضحاً فوراً.

ثلاثة تحديات جوهرية: نادر، بلا إرشادات، عالي الخطورة

فريق MDT — ويضم مركز الأورام العصبية، ومركز تأهيل الأورام، ومركز اللِمفوما، وعلاج الأورام بالإشعاع، وعلم الأمراض، والتصوير التشخيصي (الأشعة والطب النووي) — حدد ثلاثة تحديات حاسمة:

التحدي 1: التشخيص المرضي صعب للغاية

أُضيف الساركوما داخل الجمجمة الأولية، متحورة DICER1، ككيان جديد في الطبعة الخامسة (2021) من تصنيف WHO لأورام الجهاز العصبي المركزي. يحدث حوالي 87% من الحالات لدى الأطفال والمراهقين. حالات البالغين نادرة للغاية، مع بيانات منشورة محدودة جداً. تجعل السمات المتنوعة للتمايز الميزنشيمي للورم التمييز بينه وبين الورم الدبقي أو اللمفوما شبه مستحيل على عينات خزعة محدودة. يتطلب التشخيص النهائي تحققاً مزدوجاً: المورفولوجيا + علم الأمراض الجزيئي.

لدى هذا المريض، كان مؤشر تكاثر Ki-67 70–80%، مما يشير إلى بيولوجيا ورم عدوانية للغاية مع خطر مرتفع للتقدم والانتكاس السريع.

التحدي 2: لا توجد إرشادات علاجية قائمة على الأدلة

تأتي الأدلة العالمية لهذا الكيان بالكامل من تقارير حالات صغيرة أو سلاسل استعادية. لم تُجرَ أي تجارب سريرية استكشافية لدى البالغين. يجب استنتاج استراتيجية العلاج من خبرة ساركوما الأنسجة الرخوة مقترنة ببيولوجيا أورام الجهاز العصبي المركزي — مما يتطلب من فريق MDT أساساً ابتكار مسار علاجي من الصفر، بتوجيه من أقرب الأدلة المتاحة.

التحدي 3: المأزق الجراحي — GTR مقابل الحفاظ الوظيفي

كان الورم يقع في الفص الجداري الأيمن، مجاوراً للقشرة الحسية والحركية. يُعد الاستئصال الكلي المجهري (GTR) أقوى عامل تنبؤي، لكن تحقيقه ينطوي على خطر عجز عصبي كارثي. كان على الفريق الملاحة في أضيق الهوامش: إزالة الورم إلى أقصى حد مع الحفاظ على قدرة المريض على المشي والإحساس والعيش بشكل مستقل.

قرار MDT: خلق الأدلة من أقرب الجيران

الجراحة — الاستئصال الكلي المجهري (GTR): حجر الزاوية

أظهرت مراجعة منهجية لعام 2022 شملت 52 حالة أن GTR كان أقوى عامل تنبؤي مستقل للساركوما داخل الجمجمة الأولية (انحدار Cox متعدد المتغيرات: HR = 0.061، p = 0.002). بلغ معدل البقاء الكلي لمدة سنتين 66.3% لدى المرضى الذين تلقوا GTR زائد العلاج الإشعاعي. حقق البالغون الذين عولجوا جراحياً مقترناً بعلاج كيميائي ICE وعلاج إشعاعي متوسط بقاء كلي يبلغ حوالي 30.8 شهراً — أفضل بكثير من الاستئصال الجزئي أو الخزعة وحدها.

القرار: GTR هو الأساس غير القابل للتفاوض. سيُجري الجراحة جرّاح أعصاب ذو خبرة واسعة في الأورام العصبية، باستخدام الملاحة العصبية والمراقبة الكهربائية-الفسيولوجية أثناء العملية لحماية القشرة الحركية وبنى الجيوب الوريدية.

العلاج المساعد — علاج كيميائي ICE + علاج إشعاعي متزامن

أظهر نظام ICE (ifosfamide + carboplatin + etoposide) أكثر فعالية اتساقاً في حالات الساركوما داخل الجمجمة لدى الأطفال. بالنظر إلى التصاق الورم القاعدي بالأم الجافية (مع اختلال جزئي لحاجز الدم-الدماغ) وصور الرنين المغناطيسي بعد الجراحة التي أظهرت إشارات توعية جديدة، رأى فريق MDT إمكانية الوصول للعلاج الكيميائي الجهازي. الجرعة المستهدفة للإشعاع: PTV 60 Gy في 30 جزءاً، تبدأ بعد 4 أسابيع من الجراحة.

القرار: علاج كيميائي ICE بعد الجراحة + علاج إشعاعي متزامن، يبدأ خلال 4 أسابيع من الجراحة.

استبعاد خيارات أخرى

تيموزولوميد (TMZ): كان مروج MGMT لدى المريض غير مُثلّث (معدل تأشيب 3%). احتمالية استفادة TMZ منخفضة للغاية في هذا السياق الجزيئي. مستبعَد.

مثبطات MEK (MEKi): يحمل حوالي 77% من الساركوما داخل الجمجمة الأولية طفرات في مسار RAS/RAF/MAPK، مما يجعل MEKi خياراً نظرياً. ومع ذلك، كشف NGS لهذا المريض عن حالة نمط بري لـ KRAS وNRAS وBRAF. مستبعَد.

رحلة العلاج: من التشخيص إلى السيطرة

التقييم قبل الجراحة والجراحة

كشف التقييم قبل الجراحة ارتفاع إنزيمات الكبد (ALT 160.3 U/L)، مما استلزم حماية كبدية قبل الجراحة. تحت التخدير العام، خضع المريض لـ فتح الجمجمة الجداري الأيمن مع استئصال كتل متعددة فوق الخيمية، محققاً GTR.

أكدت مرضية ما بعد الجراحة والتشخيص الجزيئي التشخيص النهائي:

تقرير مرضية ما بعد الجراحة وNGS يؤكد الساركوما داخل الجمجمة الأولية، التشارك الطافري DICER1/TP53. (A) تقرير مرضية بنتائج مناعيّة كيميائية؛ (B) تقرير فحص جيني NGS يظهر طفرات DICER1 وTP53.

التشخيص النهائي: ساركوما داخل الجمجمة الأولية، متحورة مشتركة DICER1/TP53.

المناعي الكيميائي:

• فيمنتين (+)
• ديسمين (+)
• Ki-67 (+70%)
• P53 (+100%)
• GFAP (-)
• S-100 (-)
• ATRX: غائب في معظمه

الفحص الجزيئي NGS:

• DICER1: p.D1709N وp.E1448Dfs*6 (تعطيل ثنائي الأليل)
• TP53: p.R280K
• مروج MGMT: غير مُثلّث (3%)
• مسار RAS/RAF/MAPK: نمط بري (KRAS، NRAS، BRAF)

النتائج أثناء الجراحة والتحديات الفنية

كشفت الاستكشاف أثناء الجراحة عن أورام متعددة تقع في المنطقة الجدارية المتوازية للمنجل اليمنى والفص الجداري العميق. كانت أنسجة الورم رخوة وصلبة بتنافر غير متجانس، مع غنى وعائي شديد، ونزف داخل الورم، وحدود غير واضحة مع أنسجة الدماغ المحيطة. من خلال تشريح مجهري دقيق تحت توجيه الملاحة العصبية والمراقبة الكهربائية-الفسيولوجية، حمى الفريق الجراحي القشرة الحركية والجيب الوريدي بصرامة، وفكّ الورم تدريجياً، وتغلّب على النزف أثناء الجراحة، والهوامش غير الواضحة، وخطر إصابة المناطق الوظيفية — محققاً في النهاية استئصال كلي مجهري (GTR).

العلاج بعد الجراحة: العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي ICE

بعد حوالي 4 أسابيع من الجراحة، بدأ المريض العلاج الإشعاعي: علاج إشعاعي مضبوط الكثافة (IMRT) على سرير الجراحة، PTV 60 Gy في 30 جزءاً. بالتوازي، بُدئ العلاج الكيميائي ICE:

• Ifosfamide (IFO): 1.2–1.5 g/m²، الأيام 1–3
• Carboplatin (CBP): AUC = 5، اليوم 1
• Etoposide (VP-16): 100 mg/m²، الأيام 1–3
• فاصل الدورة: كل 3 أسابيع

حتى آخر متابعة، أكمل المريض 5 دورات من العلاج الكيميائي ICE وفق بروتوكول 8 دورات المخطط.

إدارة مضاعفات فترة العلاج

إصابة كبدية: مرض كبد دهني معتدل أساسي مع ALT مرتفع (حتى 210 U/L). تمت إدارته بعلاج وقائي كبدي؛ وضبطه لمستويات مقبولة قبل بدء العلاج الكيميائي-الإشعاعي.

تثبيط نقي العظم: حدث تثبيط نقي من الدرجة III قبل الدورتين 2 و4 (قاع WBC 2.24 × 10⁹/L، قاع الخلايا المتعادلة 0.47 × 10⁹/L). تمت إدارته بدعم G-CSF (تعافى WBC إلى 7.20 × 10⁹/L، والخلايا المتعادلة إلى 5.66 × 10⁹/L). بُدئ G-CSF طويل المفعول وقائي من الدورة 2 فصاعداً.

عدوى المسالك البولية: عدوى Morganella morganii subsp. morganii حُدّدت قبل الدورة 4 (WBC في البول 3+). حقق العلاج المضاد للعدوى الموجّه الإزالة؛ واستمر العلاج اللاحق دون انقطاع.

النتيجة: التعافي الوظيفي والسيطرة على الورم

الحالة الوظيفية: وقت إتمام الدورة الخامسة من ICE، تحسنت بشكل ملحوظ اختلالات الإحساس في الطرفين السفليين والعرج قبل الجراحة مقارنة بالقبول الأولي. الأنشطة اليومية محفوظة بالكامل.

المتابعة بالتصوير: أظهر تصوير الرنين المغناطيسي للدماغ مع صبغة بعد 3 أشهر من الجراحة التجويف الجراحي بتعزيز خطي وشبكي الشكل، انخفض بشكل ملحوظ مقارنة بالتصوير المبكر بعد أسبوع واحد من الجراحة. قلّ نطاق التعزيز والوذمة المحيطة بالآفة بشكل ملحوظ، مع عدم وجود دليل واضح على انتكاس الورم — مما يشير إلى علاج فعال وتحكم موضعي جيد.

الجدول الزمني المتسلسل لرنين الدماغ. (A) رنين قبل الجراحة يظهر أوراماً جدارية يمينية متعددة (أسهم صفراء)؛ (B) رنين بعد الجراحة بأسبوع يظهر التجويف الجراحي بتعزيز شبكي (أسهم حمراء)؛ (C) رنين متابعة بعد 3 أشهر يظهر انخفاض التعزيز والوذمة (أسهم خضراء)، دون دليل على انتكاس الورم.

استراتيجية المتابعة

يستمر خطة العلاج ببروتوكول العلاج الكيميائي ICE المكون من 8 دورات الأصلي. يشمل الرصد المتابع:

• رنين مغناطيسي للدماغ مع صبغة + SWI كل 3 أشهر بعد الجراحة
• التقييم المنتظم لانتكاس الورم والوظيفة العصبية
• المراقبة الروتينية لعد الدم، ووظائف الكبد، ووظائف الكلى

أربع رؤى سريرية رئيسية

1. تتطلب أورام الجهاز العصبي المركزي النادرة تحققاً مزدوجاً «المورفولوجيا + علم الأمراض الجزيئي» للتشخيص. بالنسبة للأورام الميزنشيمية داخل الجمجمة غير النمطية لدى البالغين الشباب — خاصة تلك ذات السيادة لخلايا مغزلية، أو نزف داخل الورم، أو علامات الذيل الجافي — يجب النظر بقوة في الساركوما داخل الجمجمة الأولية. يُعد NGS وتوصيف ميثيلة DNA المعيار الذهبي للتشخيص النهائي والتصنيف الجزيئي.
2. يُعد نموذج MDT مسار صنع القرار الأمثل للأورام النادرة دون إرشادات معيارية. دمجت هذه الحالة بنجاح أدلة الجراحة GTR (HR = 0.061، بقاء كلي 2 سنوات 66.3%)، والاستبعاد القائم على علم الأمراض الجزيئي للعلاجات غير الفعالة (TMZ، MEKi)، وأدلة نظام ICE من حالات أطفال مشابهة، والتقييم الفردي لنفاذية حاجز الدم-الدماغ لإمكانية الوصول للعلاج الكيميائي.
3. تُعد الإدارة الشاملة للسمية ضمان السلامة للعلاج التسلسلي المكثف. علاج الساركوما داخل الجمجمة مكثف للغاية. يمكن للعلاج الكيميائي-الإشعاعي القياسي أن يسبب سميات حادة وطويلة الأمد (تثبيط نقي، خطر عدوى، اختلال كبدي/كلوي، سمية قلبية، أورام ثانوية). ضمن التخطيط الاستباقي والتدخل في الوقت المناسب — الحماية الكبدية، G-CSF وقائي، والإدارة المضادة للعدوى مبكراً — إتمام 5 دورات من العلاج الكيميائي ICE دون انقطاع العلاج. هذا يوضح أن إدارة السمية هي الشرط المسبق الأساسي لتقديم علاج شامل عالي الكثافة.
4. تبقى العديد من الأسئلة بلا إجابة. يظل العدد الأمثل لدورات العلاج الكيميائي للساركوما داخل الجمجمة لدى البالغين غير محدد (تتراوح المراجع من 2 إلى 8 دورات). يفتقر التتابع الأمثل للعلاج الإشعاعي والكيميائي إلى بيانات مقارنة. مع نمو بيانات السجلات العالمية للحالات، قد تظهر تدريجياً إرشادات علاج متعددة التخصصات لهذا الكيان — لا سيما لمرضى البالغين، حيث سيكون موازنة إطالة البقاء مع الحفاظ المعرفي والوظيفي اتجاهاً بحثياً مستقبلياً حاسماً.

تعليق خبير: الأستاذ الدكتور Zhang Junting، مستشفى Beijing Tiantan

« يوضح هذا التقرير الحالة نهجاً ناجحاً لفريق متعدد التخصصات، يجمع بين الاستئصال الجراحي الآمن الأقصى وعلاج كيميائي ICE وعلاج إشعاعي متزامن، في إدارة ساركوما داخل الجمجمة الأولية نادرة للغاية لدى البالغين (متحورة DICER1). على المدى القصير، تحقق بذلك تحكم جيد في الورم والحفاظ على الوظيفة العصبية. يعكس هذا المسار بعمق الدور الحاسم لعلم الأمراض الجزيئي في التشخيص الدقيق والاستبعاد العلاجي، فضلاً عن فعالية عمليات MDT المنظمة في تطوير استراتيجيات فردية للأورام النادرة التي تفتقر إلى إرشادات معيارية. »

« الفخ التشخيصي الأساسي هو أن الساركوما داخل الجمجمة الأولية (متحورة DICER1) غالباً ما تظهر على التصوير ككتلة غنية الأوعية مع نزف داخل الورم — ميزات تصوير تتداخل مع لمفوما الجهاز العصبي المركزي أو الورم الدبقي عالي الدرجة. عندما تكون عينات الخزعة محدودة، يمكن لشكل التمايز الميزنشيمي المتنوع أن يؤدي بسهولة إلى تشخيص خاطئ. لذلك، بالنسبة للبالغين الشباب الذين يعانون من كتل داخل جمجمية غير نمطية كهذه، يجب أن يكون التشخيص المرضي الجزيئي جوهر الفحص التشخيصي. »

« أكدت هذه الحالة، عبر التسلسل الجيني للجيل التالي (NGS)، التعطيل ثنائي الأليل لـ DICER1 والاشتراك الطافري TP53، محققة تشخيصاً بمعيار الذهب. هذا يؤكد ضرورة دمج المورفولوجيا وعلم الأمراض الجزيئي للتشخيص الدقيق للأورام الميزنشيمية داخل الجمجمة النادرة. »

« من نموذج اتخاذ قرار العلاج، مارست هذه الحالة بنجاح القيمة الجوهرية لـ MDT في إدارة الأورام النادرة دون إرشادات معيارية. لم تكتفِ MDT بدمج الأدلة الداعمة للاستئصال الآمن الأقصى (GTR) كأقوى عامل تنبؤي، بل والأهم، بناءً على نتائج علم الأمراض الجزيئي، أجرت استبعاداً واختياراً علاجياً دقيقاً. على سبيل المثال، استبعد الوضع غير المُثلّث لمروج MGMT التيموزولوميد، بينما استبعد النمط البري لمسار RAS/RAF/MAPK مثبطات MEK. »

« استند بروتوكول العلاج الكيميائي ICE النهائي إلى الفعالية الملحوظة لدى الأطفال، ونُفّذ بنجاح في حالة البالغين هذه من خلال إدارة استباقية للسمية (G-CSF وقائي، حماية كبدية). هذا يبرز أهمية استراتيجية إدارة شاملة تجمع بين علاج جهازي موجّه جزيئياً ورعاية داعمة استباقية. »

« ومع ذلك، وبوصفه تقرير حالة وحيدة، فإن قابلية تعميم هذه الاستنتاجات محدودة. زمن المتابعة قصير نسبياً، وتبقى نتائج البقاء طويلة الأمد، والسميات المتأخرة، وتأثيرات الوظيفة المعرفية غير معروفة. علاوة على ذلك، يظل العدد الأمثل لدورات العلاج الكيميائي لهذا الكيان لدى البالغين، والتوقيت المثالي للعلاج الإشعاعي مقابل الكيميائي، بلا إجابة. هناك حاجة ماسة لسجلات دولية ودراسات تعاونية مستقبلية لتراكم المزيد من بيانات حالات البالغين، مما يمكّن من إرشادات علاجية قائمة على الأدلة، بهدف جوهري هو تحسين البقاء مع تعظيم جودة الحياة. »

— الأستاذ الدكتور Zhang Junting، مستشفى Beijing Tiantan، التابع لجامعة Capital Medical

حول سلسلة « ملاحظات الحالات الرائدة »

« مفكرة الاختراق السريري » (破局手记) هي سلسلة الحالات السريرية الرائدة التابعة لمستشفى آريون للأورام، وتوثّق حالات سرطان معقدة حققت فيها الجهود المتعددة التخصصات اختراقات تتجاوز بروتوكولات العلاج القياسية. تُشرف على السلسلة:

• البروفيسور صن مين — رئيس التحرير الفخري، UPMC Hillman Cancer Center
• البروفيسور ما تشي تشيانغ — رئيس التحرير الفخري، مركز أورام الجهاز الهضمي التابع لمستشفى آريون للأورام
• البروفيسور باي لي — رئيس التحرير الفخري، خبير أورام أول

محرر العمود: Prof. Gao Xiaofang

المؤلف المساهم: الأستاذ الدكتور Hong Ganlin

تعليق خبير: الأستاذ الدكتور Zhang Junting، مستشفى Beijing Tiantan (جامعة Capital Medical)

الأستاذ الدكتور Zhao Yaowei

1. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. تصنيف WHO لعام 2021 لأورام الجهاز العصبي المركزي: ملخص. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231-1251.
2. Vuong HG, Le MK, Dunn IF. مراجعة منهجية للسمات المرضية-السريرية والنتائج التنبؤية للأورام الدماغية الخبيثة المتحورة DICER1. J Neurosurg Pediatr. 2022;30(3):308-315.
3. Diaz Coronado RY, Mynarek M, Koelsche C, et al. ساركوما الجهاز العصبي المركزي الأولية مع طفرة DICER1 — نتائج علاج كيان جزيئي جديد لدى مرضى أطفال بيروفيين. Cancer. 2022;128(4):697-707.
4. Cardona AF, et al. ساركوما الجهاز العصبي المركزي المرتبطة بـ DICER1: توصيف سريري وجينومي شامل لسلسلة حالات من مرضى بالغين شباب. Neurooncol Pract. 2023;10(4):381-390.
5. Kosteniuk SE, Michaiel G, Dunham C. حالة ساركوما داخل الجمجمة الأولية، متحورة DICER1، لدى طفل بحالة طفرة DICER1 جنسية. Brain Sci. 2023;13(7):1040.
6. Lachance A, et al. ساركوما داخل الجمجمة الأولية المتكررة، متحورة DICER1، لدى مريض طفل بمتلازمة DICER1: أهمية الفحص الجزيئي. Childs Nerv Syst. 2024;40(6):1965-1969.
7. Koelsche C, et al. ساركوما داخل الجمجمة الأولية من خلايا مغزلية بميزات شبيهة بالرابدوميوساركوما تتشارك ملفاً مميزاً جداً للميثيلة وطفرات DICER1. Acta Neuropathol. 2018;136(2):327-337.
8. Kommoss FKF, et al. يكشف التوصيف الجينومي للأورام المرتبطة بـ DICER1 عن فئات جزيئية. Nat Commun. 2023;14(1):1677.
9. Honma H, et al. ساركوما داخل الجمجمة الأولية المرتبطة بطفرة DICER1: تقرير حالة وتحقيق ما قبل سريري. Brain Tumor Pathol. 2025;42(1):12-20.
10. Zhang L, et al. العلاج الموجّه لمسار RAS لدى مرضى الساركوما المرتبطة بـ DICER1. NPJ Precis Oncol. 2025;9(1):232.