Khi không có hướng dẫn: MDT thiết lập lộ trình điều trị cho u ác tính nội sọ nguyên phát cực hiếm ở người lớn, dạng đột biến DICER1

BEIJING — Trong trường hợp đặc biệt này — tập thứ năm của «Ghi chép Đột phá ca lâm sàng» của Arion (破局手记) loạt bài — nam giới 23 tuổi trình hiện một thực thể cực kỳ hiếm, được định nghĩa mới trong Phân loại WHO 2021 về U Hệ thần kinh Trung ương: U nguyên bào sợi trong sọ nguyên phát, đột biến DICER1 (WHO độ 4). Khoảng 87% các trường hợp xảy ra ở trẻ em và thiếu niên, khiến các ca người lớn cực kỳ hiếm, hầu như không có bằng chứng chất lượng cao nào để hướng dẫn điều trị. Những gì tiếp theo là minh chứng cho sức mạnh của hợp tác đa chuyên khoa, bệnh lý phân tử và ứng biến dựa trên bằng chứng trước một biên giới lâm sàng chưa biết.

Trường hợp: Một thanh niên với khối u não không ai nhận ra

Bệnh nhân, nam 23 tuổi không có tiền sử bệnh lý hoặc gia đình đáng kể về ung thư, đến khám với các bất thường cảm giác hai bên chi dưới và claudication từng cơn hơn một tháng, kèm theo đau đầu từng cơn trong hai tuần. MRI sọ não có thuốc cản từ tại một bệnh viện bên ngoài cho thấy nhiều khối ở thùy đỉnh phải (lớn nhất ~3,7 cm), sát màng cứng, với ngấm thuốc đồng nhất rõ rệt và dấu hiệu đuôi màng cứng, tín hiệu cao trên DWI, và chèn ép sừng thất bên phải với phù quanh ổ tổn thương. Chẩn đoán phân biệt ban đầu: u lympho hệ thần kinh trung ương nguyên phát.

Một sinh thiết định vị steotactic đã được thực hiện tại bệnh viện bên ngoài. Kết quả mô bệnh học không xác định: «các thành phần u ác tính từ tế bào hình thoi, gợi ý nguồn gốc trung mô ác tính; sarcoma trong sọ nguyên phát có đột biến DICER1 không thể loại trừ». Trường hợp được chuyển đến Beijing Arion Cancer Hospital để chẩn đoán và điều trị xác định.

Báo cáo mô bệnh học sinh thiết định vị: u ác tính từ tế bào hình thoi, gợi ý nguồn gốc trung mô; sarcoma trong sọ nguyên phát có đột biến DICER1 không thể loại trừ. Thử thách chẩn đoán đã hiện rõ ngay lập tức.

Ba thách thức cốt lõi: Hiếm, Không có hướng dẫn, Nguy cơ cao

Đội MDT — gồm Trung tâm U thần kinh, Trung tâm Phục hồi chức năng Ung bướu, Trung tâm U lympho, Xạ trị Ung bướu, Giải phẫu bệnh và Chẩn đoán hình ảnh (Điện quang và Y học hạt nhân) — đã xác định ba thách thức quan trọng:

Thách thức 1: Chẩn đoán bệnh lý cực kỳ khó khăn

U nguyên bào sợi trong sọ nguyên phát, đột biến DICER1, được thêm như một thực thể mới trong ấn bản thứ 5 (2021) của Phân loại WHO về U Hệ thần kinh Trung ương. Khoảng 87% các ca xảy ra ở trẻ em và thiếu niên. Các ca người lớn cực kỳ hiếm, với dữ liệu công bố cực kỳ hạn chế. Các đặc điểm biệt hóa trung mô đa dạng của khối u khiến việc phân biệt với u thần kinh đệm hoặc u lympho gần như không thể trên các mẫu sinh thiết hạn chế. Chẩn đoán xác định đòi hỏi thẩm định kép: hình thái học + bệnh lý phân tử.

Ở bệnh nhân này, chỉ số tăng sinh Ki-67 là 70–80%, cho thấy sinh học khối u cực kỳ hung hãn với nguy cơ tiến triển và tái phát nhanh cao.

Thách thức 2: Không có hướng dẫn điều trị dựa trên bằng chứng

Bằng chứng toàn cầu cho thực thể này hoàn toàn đến từ các báo cáo ca nhỏ hoặc loạt hồi cứu. Chưa có thử nghiệm lâm sàng tiền cứu nào ở người lớn. Chiến lược điều trị phải được ngoại suy từ kinh nghiệm sarcoma mô mềm kết hợp với sinh học u hệ thần kinh trung ương — đòi hỏi đội MDT về cơ bản xây dựng lộ trình điều trị từ đầu, dưới sự dẫn dắt của bằng chứng sẵn có gần nhất.

Thách thức 3: Tiến thoái lưỡng nan phẫu thuật — GTR so với bảo tồn chức năng

Khối u nằm ở thùy đỉnh phải, sát vỏ não cảm giác và vận động. Cắt bỏ toàn bộ đại thể (GTR) là yếu tố tiên lượng mạnh nhất, nhưng đạt được nó lại có nguy cơ tổn thương thần kinh thảm khốc. Đội ngũ phải điều hướng trong lằn ranh hẹp nhất: loại bỏ khối u tối đa đồng thời bảo tồn khả năng đi lại, cảm giác và sống tự lập của bệnh nhân.

Quyết định MDT: Tạo bằng chứng từ những trường hợp gần nhất

Phẫu thuật — cắt bỏ toàn bộ đại thể (GTR): Nền tảng cốt lõi

Một tổng quan hệ thống năm 2022 trên 52 ca cho thấy GTR là yếu tố tiên lượng độc lập mạnh nhất cho sarcoma trong sọ nguyên phát (hồi quy Cox đa biến: HR = 0,061, p = 0,002). Bệnh nhân nhận GTR cộng với xạ trị có tỷ lệ sống còn toàn bộ 2 năm là 66,3%. Bệnh nhân người lớn điều trị bằng phẫu thuật kết hợp hóa trị ICE và xạ trị đạt trung vị OS khoảng 30,8 tháng — tốt hơn đáng kể so với cắt bỏ bán toàn bộ hoặc chỉ sinh thiết.

Quyết định: GTR là nền tảng không thể thỏa hiệp. Phẫu thuật sẽ do một bác sĩ phẫu thuật thần kinh có kinh nghiệm sâu rộng trong u thần kinh thực hiện, sử dụng dẫn đường thần kinh và theo dõi điện sinh lý trong mổ để bảo vệ vỏ não vận động và các cấu trúc xoang tĩnh mạch.

Liệu pháp bổ trợ — hóa trị ICE + xạ trị đồng thời

Phác đồ ICE (ifosfamide + carboplatin + etoposide) đã chứng minh hiệu quả nhất quán nhất trong các ca sarcoma trong sọ ở trẻ em. Xét sự bám dính đáy của khối u vào màng cứng (với phá vỡ một phần hàng rào máu-não) và MRI sau mổ cho thấy dấu hiệu tân mạch, đội MDT đánh giá hóa trị toàn thân có thể tiếp cận được. Liều đích xạ trị: PTV 60 Gy trong 30 phân liều, bắt đầu 4 tuần sau phẫu thuật.

Quyết định: Hóa trị ICE sau phẫu thuật + xạ trị đồng thời, bắt đầu trong vòng 4 tuần sau mổ.

Loại trừ các lựa chọn khác

Temozolomide (TMZ): Vùng promoter MGMT của bệnh nhân không được methyl hóa (tỷ lệ methyl hóa 3%). Xác suất có lợi của TMZ cực thấp trong bối cảnh phân tử này. Loại trừ.

Chất ức chế MEK (MEKi): Khoảng 77% sarcoma trong sọ nguyên phát mang đột biến đường dẫn RAS/RAF/MAPK, khiến MEKi là một lựa chọn về mặt lý thuyết. Tuy nhiên, NGS của bệnh nhân này cho thấy trạng thái kiểu hoang dã (wild-type) đối với KRAS, NRAS và BRAF. Loại trừ.

Hành trình điều trị: Từ chẩn đoán đến kiểm soát

Đánh giá trước phẫu thuật và Phẫu thuật

Đánh giá trước phẫu thuật phát hiện men gan tăng cao (ALT 160,3 U/L), đòi hỏi bảo vệ gan trước mổ. Dưới gây mê toàn thân, bệnh nhân đã trải qua mở sọ thùy đỉnh phải kèm cắt bỏ nhiều khối trên lều (supratentorial), đạt GTR.

Giải phẫu bệnh sau mổ và chẩn đoán phân tử đã xác nhận chẩn đoán xác định:

Báo cáo giải phẫu bệnh sau mổ và NGS xác nhận sarcoma trong sọ nguyên phát, đồng đột biến DICER1/TP53. (A) Báo cáo mô bệnh học với kết quả hóa mô miễn dịch; (B) báo cáo xét nghiệm gen NGS cho thấy các đột biến DICER1 và TP53.

Chẩn đoán cuối cùng: U nguyên bào sợi trong sọ nguyên phát, đồng đột biến DICER1/TP53.

Hóa mô miễn dịch:

• Vimentin (+)
• Desmin (+)
• Ki-67 (+70%)
• P53 (+100%)
• GFAP (-)
• S-100 (-)
• ATRX: hầu như vắng mặt

Xét nghiệm phân tử NGS:

• DICER1: p.D1709N và p.E1448Dfs*6 (bất hoạt hai alen)
• TP53: p.R280K
• Vùng promoter MGMT: không methyl hóa (3%)
• Đường dẫn RAS/RAF/MAPK: kiểu hoang dã (KRAS, NRAS, BRAF)

Phát hiện trong mổ và Thách thức kỹ thuật

Khám thám sát trong mổ cho thấy nhiều khối u nằm ở vùng đỉnh cạnh lề liềm phải và thùy đỉnh sâu. Mô u mềm và chắc với tính đồng nhất không đồng nhất, với sự giàu mạch máu cực độchảy máu trong u, và ranh giới không rõ ràng với mô não xung quanh. Thông qua bóc tách vi phẫu tỉ mỉ dưới sự dẫn đường thần kinh và theo dõi điện sinh lý, ê-kíp phẫu thuật bảo vệ nghiêm ngặt vỏ não vận động và xoang tĩnh mạch, bóc tách khối u dần dần, và vượt qua chảy máu trong mổ, các bờ không rõ, và nguy cơ tổn thương vùng chức năng — cuối cùng đạt được cắt bỏ toàn bộ đại thể (GTR) dưới kính hiển vi.

Điều trị sau phẫu thuật: Xạ trị và Hóa trị ICE

Khoảng 4 tuần sau phẫu thuật, bệnh nhân bắt đầu xạ trị: xạ trị điều biến liều (IMRT) vào giường phẫu thuật, PTV 60 Gy trong 30 phân liều. Đồng thời, hóa trị ICE được bắt đầu:

• Ifosfamide (IFO): 1,2–1,5 g/m², Ngày 1–3
• Carboplatin (CBP): AUC = 5, Ngày 1
• Etoposide (VP-16): 100 mg/m², Ngày 1–3
• Khoảng cách chu kỳ: Mỗi 3 tuần

Tính đến lần theo dõi mới nhất, bệnh nhân đã hoàn thành 5 chu kỳ hóa trị ICE theo phác đồ 8 chu kỳ đã lên kế hoạch.

Quản lý biến chứng quanh điều trị

Tổn thương gan: Bệnh gan nhiễm mỡ trung bình nền với ALT tăng cao (tới 210 U/L). Được quản lý bằng liệu pháp bảo vệ gan; kiểm soát ở mức chấp nhận được trước khi bắt đầu hóa-xạ trị.

Ức chế tủy xương: Suy tủy độ III xảy ra trước chu kỳ 2 và 4 (đáy WBC 2,24 × 10⁹/L, đáy bạch cầu trung tính 0,47 × 10⁹/L). Được quản lý với hỗ trợ G-CSF (WBC phục hồi lên 7,20 × 10⁹/L, bạch cầu trung tính lên 5,66 × 10⁹/L). G-CSF tác dụng kéo dài dự phòng được bắt đầu từ chu kỳ 2 trở đi.

Nhiễm trùng đường tiết niệu: Nhiễm Morganella morganii subsp. morganii được xác định trước chu kỳ 4 (WBC niệu 3+). Liệu pháp kháng khuẩn nhắm đích đã đạt thanh toán; điều trị tiếp theo được tiếp tục không gián đoạn.

Kết quả: Phục hồi chức năng và Kiểm soát khối u

Tình trạng chức năng: Tại thời điểm hoàn thành chu kỳ ICE thứ 5, các bất thường cảm giác chi dưới và claudication trước mổ của bệnh nhân đã cải thiện đáng kể so với khi nhập viện ban đầu. Các hoạt động sinh hoạt hàng ngày được bảo tồn hoàn toàn.

Theo dõi hình ảnh: MRI sọ não có thuốc cản từ sau mổ 3 tháng cho thấy hố sau phẫu thuật với ngấm thuốc dạng tuyến tính và dạng ren, giảm đáng kể so với hình ảnh sớm sau mổ 1 tuần. Phạm vi ngấm thuốc và phù quanh ổ tổn thương giảm rõ rệt, với không có bằng chứng rõ ràng về tái phát khối u — cho thấy điều trị có hiệu quả và kiểm soát tại chỗ tốt.

Dòng thời gian MRI sọ não liên tiếp. (A) MRI trước mổ cho thấy nhiều khối u thùy đỉnh phải (mũi tên vàng); (B) MRI sau mổ 1 tuần cho thấy hố phẫu thuật với ngấm thuốc dạng ren (mũi tên đỏ); (C) MRI theo dõi 3 tháng cho thấy ngấm thuốc và phù giảm (mũi tên xanh lá), không có bằng chứng tái phát khối u.

Chiến lược theo dõi

Kế hoạch điều trị tiếp tục với phác đồ hóa trị ICE 8 chu kỳ ban đầu. Theo dõi giám sát bao gồm:

• MRI sọ não có thuốc cản từ + SWI mỗi 3 tháng sau phẫu thuật
• Đánh giá định kỳ tái phát khối u và chức năng thần kinh
• Giám sát thường quy công thức máu, chức năng gan và chức năng thận

Bốn hiểu biết lâm sàng then chốt

1. Các u CNS hiếm cần thẩm định kép «hình thái học + bệnh lý phân tử» để chẩn đoán. Đối với các u trung mô trong sọ không điển hình ở người lớn trẻ — đặc biệt những u có ưu thế tế bào hình thoi, chảy máu trong u, hoặc dấu hiệu đuôi màng cứng — phải cân nhắc mạnh mẽ sarcoma trong sọ nguyên phát. NGS và lập hồ sơ methyl hóa DNA là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán xác định và phân loại phân tử.
2. Mô hình MDT là lộ trình ra quyết định tối ưu cho các u hiếm không có hướng dẫn chuẩn. Trường hợp này đã tích hợp thành công bằng chứng phẫu thuật GTR (HR = 0,061, OS 2 năm 66,3%), loại trừ các liệu pháp không hiệu quả dựa trên bệnh lý phân tử (TMZ, MEKi), bằng chứng phác đồ ICE từ các ca trẻ em tương tự, và đánh giá cá nhân hóa tính thấm của hàng rào máu-não để hóa trị tiếp cận được.
3. Quản lý độc tính toàn diện là bảo đảm an toàn cho liệu pháp tuần tự tăng cường. Điều trị sarcoma trong sọ có cường độ rất cao. Hóa-xạ trị chuẩn có thể gây độc tính cấp và dài hạn (ức chế tủy, nguy cơ nhiễm trùng, suy giảm chức năng gan/thận, độc tính tim, ác tính thứ phát). Lập kế hoạch chủ động và can thiệp kịp thời — bảo vệ gan, G-CSF dự phòng, và quản lý kháng khuẩn sớm — đã đảm bảo hoàn thành 5 chu kỳ hóa trị ICE không gián đoạn điều trị. Điều này chứng minh rằng quản lý độc tính là điều kiện tiên quyết cơ bản để thực hiện điều trị toàn diện cường độ cao.
4. Nhiều câu hỏi vẫn chưa được trả lời. Số chu kỳ hóa trị tối ưu cho sarcoma trong sọ ở người lớn vẫn chưa được xác định (tài liệu dao động từ 2 đến 8 chu kỳ). Thứ tự tối ưu của xạ trị và hóa trị thiếu dữ liệu so sánh. Khi dữ liệu đăng ký ca toàn cầu tăng lên, các hướng dẫn điều trị đa chuyên khoa cho thực thể này có thể dần xuất hiện — đặc biệt cho bệnh nhân người lớn, nơi cân bằng kéo dài sống còn với bảo tồn nhận thức và chức năng sẽ là một hướng nghiên cứu tương lai quan trọng.

Bình luận chuyên gia: GS. Zhang Junting, Bệnh viện Beijing Tiantan

« Báo cáo ca này minh họa một phương pháp tiếp cận thành công của đội đa chuyên khoa, kết hợp cắt bỏ phẫu thuật an toàn tối đa với hóa trị ICE và xạ trị đồng thời, trong điều trị một sarcoma trong sọ nguyên phát ở người lớn cực kỳ hiếm (đột biến DICER1). Trong ngắn hạn, điều này đạt được kiểm soát khối u tốt và bảo tồn chức năng thần kinh. Quá trình này phản ánh sâu sắc vai trò quyết định của bệnh lý phân tử trong chẩn đoán chính xác và loại trừ liệu pháp, cũng như hiệu quả của các quy trình MDT có cấu trúc trong phát triển các chiến lược cá thể hóa cho các u hiếm thiếu hướng dẫn chuẩn. »

« Cái bẫy chẩn đoán chính là sarcoma trong sọ nguyên phát (đột biến DICER1) thường biểu hiện trên hình ảnh là một khối giàu mạch với chảy máu trong u — các đặc điểm hình ảnh chồng lấp với u lympho hệ thần kinh trung ương hoặc u thần kinh đệm độ cao. Khi mẫu sinh thiết bị hạn chế, hình thái biệt hóa trung mô đa dạng của nó có thể dễ dàng dẫn đến chẩn đoán sai. Do đó, đối với người lớn trẻ có các khối trong sọ không điển hình như vậy, chẩn đoán bệnh lý phân tử phải là cốt lõi của quá trình thăm khám chẩn đoán. »

« Trường hợp này, qua giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS), đã xác nhận bất hoạt hai alen của DICER1 và đồng đột biến TP53, đạt được chẩn đoán tiêu chuẩn vàng. Điều này nhấn mạnh tính không thể thiếu của việc tích hợp hình thái học và bệnh lý phân tử để chẩn đoán chính xác các u trung mô trong sọ hiếm. »

« Từ hình mẫu quyết định điều trị, trường hợp này đã thực hành thành công giá trị cốt lõi của MDT trong quản lý các u hiếm không có hướng dẫn chuẩn. MDT không chỉ tích hợp bằng chứng ủng hộ cắt bỏ an toàn tối đa (GTR) là yếu tố tiên lượng mạnh nhất, mà quan trọng hơn, dựa trên kết quả bệnh lý phân tử, đã thực hiện loại trừ và lựa chọn liệu pháp chính xác. Ví dụ, trạng thái promoter MGMT không methyl hóa loại trừ temozolomide, trong khi đường dẫn RAS/RAF/MAPK kiểu hoang dã loại trừ các chất ức chế MEK. »

« Phác đồ hóa trị ICE cuối cùng dựa trên hiệu quả quan sát được ở các ca trẻ em, và trong trường hợp người lớn này đã được triển khai thành công qua quản lý độc tính chủ động (G-CSF dự phòng, bảo vệ gan). Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của một chiến lược quản lý toàn diện kết hợp liệu pháp toàn thân được hướng dẫn bởi phân tử với chăm sóc hỗ trợ hướng tới tương lai. »

« Tuy nhiên, với tư cách là báo cáo ca đơn lẻ, tính khái quát của các kết luận này bị hạn chế. Thời gian theo dõi tương đối ngắn, và kết quả sống còn dài hạn, độc tính muộn, cùng tác động lên chức năng nhận thức vẫn chưa biết. Hơn nữa, số chu kỳ hóa trị tối ưu cho thực thể này ở người lớn, và thời điểm lý tưởng của xạ trị so với hóa trị, vẫn chưa được trả lời. Cần thiết cấp bách các registry quốc tế và nghiên cứu hợp tác trong tương lai để tích lũy thêm dữ liệu ca người lớn, cho phép các hướng dẫn điều trị dựa trên bằng chứng, với mục tiêu cốt lõi là tối ưu hóa sống còn trong khi tối đa hóa chất lượng cuộc sống. »

— GS. Zhang Junting, Bệnh viện Beijing Tiantan, trực thuộc Đại học Y Capital

Giới thiệu loạt « Ghi chú Đột phá Ca bệnh »

« Kỷ yếu Đột phá » (破局手记) là loạt ca lâm sàng chủ lực của Bệnh viện Ung thư Arion, ghi nhận các ca ung thư phức tạp nơi sự phối hợp đa chuyên khoa đạt được những bước đột phá vượt ngoài các phác đồ điều trị tiêu chuẩn. Loạt bài được dẫn dắt bởi:

• GS. Sun Min — Tổng biên tập danh dự, UPMC Hillman Cancer Center
• GS. Ma Zhiqiang — Tổng biên tập danh dự, Trung tâm Ung bướu Tiêu hóa Bệnh viện Ung thư Arion
• GS. Bai Li — Tổng biên tập danh dự, chuyên gia ung bướu cấp cao

Biên tập viên chuyên mục: Prof. Gao Xiaofang

Tác giả đóng góp: GS. Hong Ganlin

Bình luận chuyên gia: GS. Zhang Junting, Bệnh viện Beijing Tiantan (Đại học Y Capital)

GS. Zhao Yaowei

1. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. Phân loại WHO 2021 về U Hệ thần kinh Trung ương: một bản tóm tắt. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231-1251.
2. Vuong HG, Le MK, Dunn IF. Một tổng quan hệ thống về đặc điểm bệnh lý lâm sàng và kết quả tiên lượng của các khối u não ác tính đột biến DICER1. J Neurosurg Pediatr. 2022;30(3):308-315.
3. Diaz Coronado RY, Mynarek M, Koelsche C, et al. U sarcôm hệ thần kinh trung ương nguyên phát có đột biến DICER1 — kết quả điều trị một thực thể phân tử mới ở bệnh nhi Peru. Cancer. 2022;128(4):697-707.
4. Cardona AF, et al. U sarcôm hệ thần kinh trung ương liên quan DICER1: Đặc điểm lâm sàng và hệ gen toàn diện của loạt ca bệnh ở bệnh nhân người lớn trẻ. Neurooncol Pract. 2023;10(4):381-390.
5. Kosteniuk SE, Michaiel G, Dunham C. Một ca u sarcôm trong sọ nguyên phát, đột biến DICER1, ở trẻ mang đột biến DICER1 dòng mầm. Brain Sci. 2023;13(7):1040.
6. Lachance A, et al. U sarcôm trong sọ nguyên phát tái phát, đột biến DICER1, ở bệnh nhi mang hội chứng DICER1: tầm quan trọng của xét nghiệm phân tử. Childs Nerv Syst. 2024;40(6):1965-1969.
7. Koelsche C, et al. U sarcôm thoi nội sọ nguyên phát từ tế bào hình thoi với đặc điểm giống u cơ vân ác tính chia sẻ một hồ sơ methyl hóa rất đặc thù và các đột biến DICER1. Acta Neuropathol. 2018;136(2):327-337.
8. Kommoss FKF, et al. Đặc điểm hệ gen của các khối u liên quan DICER1 làm bộc lộ các lớp phân tử. Nat Commun. 2023;14(1):1677.
9. Honma H, et al. U sarcôm trong sọ nguyên phát liên quan đột biến DICER1: báo cáo ca và nghiên cứu tiền lâm sàng. Brain Tumor Pathol. 2025;42(1):12-20.
10. Zhang L, et al. Liệu pháp nhắm đích đường dẫn RAS ở bệnh nhân mang sarcoma liên quan DICER1. NPJ Precis Oncol. 2025;9(1):232.