Cuando no existen guías: cómo MDT crea una ruta de tratamiento para un sarcoma intracraneal primario adulto extremadamente raro, DICER1-mutante

BEIJING — En este caso extraordinario — el quinto volumen de las « Notas de Avance clínico » de Arion (破局手记) serie — un varón de 23 años presentó una entidad extremadamente rara, recién definida en la Clasificación OMS 2021 de Tumores del Sistema Nervioso Central: Sarcoma intracraneal primario, mutado en DICER1 (OMS grado 4). Aproximadamente el 87 % de los casos ocurren en niños y adolescentes, lo que hace que los casos en adultos sean extraordinariamente raros, sin prácticamente ninguna evidencia de alto nivel para guiar el tratamiento. Lo que siguió fue un testimonio del poder de la colaboración multidisciplinaria, la patología molecular y la improvisación basada en la evidencia ante una frontera clínica desconocida.

El caso: un joven con un tumor cerebral que nadie reconoció

El paciente, un varón de 23 años sin antecedentes médicos ni familiares significativos de cáncer, acudió por anomalías sensitivas bilaterales de las extremidades inferiores y claudicación intermitente de más de un mes, acompañadas de cefaleas intermitentes durante dos semanas. La RM cerebral con contraste de un hospital externo reveló múltiples masas en el lóbulo parietal derecho (la mayor ~3,7 cm), adyacentes a la duramadre, con realce homogéneo prominente y signo de cola durable, señal alta en DWI y compresión del ventrículo lateral derecho con edema perilesional. Diagnóstico diferencial inicial: linfoma primario del sistema nervioso central.

Se realizó una biopsia estereotáxica en el hospital externo. La patología fue inconclusa: «componentes de tumor maligno de células fusiformes, que sugieren un origen mesenquimal maligno; no se puede excluir un sarcoma intracraneal primario con mutación DICER1». El caso fue remitido al Beijing Arion Cancer Hospital para diagnóstico y tratamiento definitivos.

Informe de patología de la biopsia estereotáxica: tumor maligno de células fusiformes, que sugiere origen mesenquimal; no se pudo excluir un sarcoma intracraneal primario con mutación DICER1. El reto diagnóstico fue evidente de inmediato.

Tres desafíos centrales: raro, sin guías, de alto riesgo

El equipo MDT — que incluye el Centro de Neuro-oncología, el Centro de Rehabilitación Oncológica, el Centro de Linfomas, la Radioterapia Oncológica, la Patología y la Imagen Diagnóstica (Radiología y Medicina Nuclear) — identificó tres desafíos críticos:

Desafío 1: el diagnóstico patológico es extraordinariamente difícil

El sarcoma intracraneal primario, mutado en DICER1, fue añadido como nueva entidad en la 5.ª edición (2021) de la Clasificación OMS de Tumores del SNC. Aproximadamente el 87 % de los casos ocurren en niños y adolescentes. Los casos en adultos son sumamente raros, con datos publicados extremadamente limitados. Las diversas características de diferenciación mesenquimatosa del tumor hacen que sea casi imposible distinguirlo de un glioma o un linfoma en muestras de biopsia limitadas. El diagnóstico definitivo requiere una doble verificación: morfología + patología molecular.

En este paciente, el índice de proliferación Ki-67 fue del 70–80 %, lo que indica una biología tumoral extremadamente agresiva con alto riesgo de progresión y recidiva rápidas.

Desafío 2: no existen guías de tratamiento basadas en la evidencia

La evidencia global para esta entidad proviene enteramente de pequeños reportes de casos o series retrospectivas. No se han realizado ensayos clínicos prospectivos en adultos. La estrategia de tratamiento debe extrapolarse de la experiencia en sarcoma de tejidos blandos combinada con la biología de tumores del SNC — lo que requiere que el equipo MDT crear una vía de tratamiento desde cero, guiada por la evidencia disponible más cercana.

Desafío 3: el dilema quirúrgico — GTR frente a preservación funcional

El tumor se localizaba en el lóbulo parietal derecho, adyacente a las cortezas sensitiva y motora. La resección total macroscópica (GTR) es el factor pronóstico más fuerte, pero lograrla conlleva el riesgo de déficits neurológicos catastróficos. El equipo tuvo que moverse en los márgenes más estrechos: extirpación tumoral máxima preservando al mismo tiempo la capacidad del paciente para caminar, sentir y vivir de forma independiente.

Decisión MDT: crear evidencia a partir de los vecinos más cercanos

Cirugía — resección total macroscópica (GTR): la piedra angular

Una revisión sistemática de 2022 de 52 casos mostró que la GTR era el factor pronóstico independiente más fuerte para el sarcoma intracraneal primario (regresión de Cox multivariable: HR = 0,061, p = 0,002). Los pacientes que recibieron GTR más radioterapia tuvieron una tasa de supervivencia global a 2 años del 66,3 %. Los pacientes adultos tratados con cirugía combinada con quimioterapia ICE y radioterapia alcanzaron una mediana de SG de aproximadamente 30,8 meses — significativamente mejor que la resección subtotal o la biopsia aislada.

Decisión: la GTR es la base innegociable. La cirugía sería realizada por un neurocirujano con amplia experiencia en neuro-oncología, utilizando neuronavegación y monitorización electrofisiológica intraoperatoria para proteger la corteza motora y las estructuras del seno venoso.

Terapia adyuvante — quimioterapia ICE + radioterapia concomitante

El régimen ICE (ifosfamida + carboplatino + etopósido) ha demostrado la eficacia más consistente en casos de sarcoma intracraneal pediátrico. Dada la fijación basal del tumor a las meninges (con alteración parcial de la barrera hematoencefálica) y la RM postoperatoria que mostraba señales de neovascularización, el equipo MDT juzgó que la quimioterapia sistémica sería accesible. Dosis objetivo de radioterapia: PTV 60 Gy en 30 fracciones, iniciando 4 semanas tras la cirugía.

Decisión: quimioterapia ICE postoperatoria + radioterapia concomitante, iniciando dentro de las 4 semanas tras la cirugía.

Exclusión de otras opciones

Temozolomida (TMZ): El promotor MGMT del paciente estaba no metilado (tasa de metilación del 3 %). La probabilidad de beneficio del TMZ es extremadamente baja en este contexto molecular. Excluido.

Inhibidores de MEK (MEKi): Aproximadamente el 77 % de los sarcomas intracraneales primarios portan mutaciones de la vía RAS/RAF/MAPK, lo que convierte a los MEKi en una opción teórica. Sin embargo, el NGS de este paciente reveló un estado de tipo salvaje para KRAS, NRAS y BRAF. Excluido.

El trayecto del tratamiento: del diagnóstico al control

Estudio preoperatorio y cirugía

La evaluación preoperatoria reveló enzimas hepáticas elevadas (ALT 160,3 U/L), requiriendo protección hepática antes de la cirugía. Bajo anestesia general, el paciente fue sometido a una craneotomía parietal derecha con escisión de masas múltiples supratentoriales, logrando una GTR.

La patología postoperatoria y el diagnóstico molecular confirmaron el diagnóstico definitivo:

Informe de patología postoperatoria y NGS que confirma el sarcoma intracraneal primario, co-mutación DICER1/TP53. (A) Informe de patología con resultados de inmunohistoquímica; (B) informe de prueba genética NGS que muestra las mutaciones DICER1 y TP53.

Diagnóstico final: Sarcoma intracraneal primario, co-mutado DICER1/TP53.

Inmunohistoquímica:

• Vimentina (+)
• Desmina (+)
• Ki-67 (+70 %)
• P53 (+100 %)
• GFAP (-)
• S-100 (-)
• ATRX: mayormente ausente

Prueba molecular NGS:

• DICER1: p.D1709N y p.E1448Dfs*6 (inactivación bialélica)
• TP53: p.R280K
• Promotor MGMT: no metilado (3 %)
• Vía RAS/RAF/MAPK: tipo salvaje (KRAS, NRAS, BRAF)

Hallazgos intraoperatorios y desafíos técnicos

La exploración intraoperatoria reveló múltiples tumores localizados en la región parasagital parietal derecha y el lóbulo parietal profundo. El tejido tumoral era blando y firme con una consistencia heterogénea, con una vascularización extremadamente rica, hemorragia intratumoral y límites mal definidos con el tejido cerebral circundante. Mediante una disección microquirúrgica meticulosa bajo guía de neuronavegación y monitorización electrofisiológica, el equipo quirúrgico protegió estrictamente la corteza motora y el seno venoso, disecó gradualmente el tumor y superó el sangrado intraoperatorio, los márgenes poco claros y el riesgo de lesión de zonas funcionales — logrando finalmente una resección total macroscópica (GTR) a nivel microscópico.

Tratamiento postoperatorio: radioterapia y quimioterapia ICE

Aproximadamente 4 semanas tras la cirugía, el paciente inició la radioterapia: radioterapia de intensidad modulada (IMRT) del lecho quirúrgico, PTV 60 Gy en 30 fracciones. Simultáneamente, se inició la quimioterapia ICE:

• Ifosfamida (IFO): 1,2–1,5 g/m², días 1–3
• Carboplatino (CBP): AUC = 5, día 1
• Etopósido (VP-16): 100 mg/m², días 1–3
• Intervalo del ciclo: Cada 3 semanas

Hasta el último seguimiento, el paciente ha completado 5 ciclos de quimioterapia ICE según el protocolo planeado de 8 ciclos.

Manejo de complicaciones peri-tratamiento

Lesión hepática: Enfermedad hepática grasa moderada basal con ALT elevada (hasta 210 U/L). Manejada con terapia de protección hepática; controlada a niveles aceptables antes del inicio de la quimiorradioterapia.

Supresión medular: Se produjo mielosupresión de grado III antes de los ciclos 2 y 4 (nadir de GB 2,24 × 10⁹/L, nadir de neutrófilos 0,47 × 10⁹/L). Manejada con soporte G-CSF (GB recuperadas a 7,20 × 10⁹/L, neutrófilos a 5,66 × 10⁹/L). Se inició G-CSF de acción prolongada profiláctico a partir del ciclo 2.

Infección del tracto urinario: Infección por Morganella morganii subsp. morganii identificada antes del ciclo 4 (GB en orina 3+). La terapia antiinfecciosa dirigida logró la eliminación; el tratamiento posterior continuó sin interrupción.

Desenlace: recuperación funcional y control tumoral

Estado funcional: En el momento de la finalización del 5.º ciclo de ICE, las anomalías sensitivas de las extremidades inferiores y la claudicación preoperatorias del paciente habían mejorado significativamente en comparación con el ingreso inicial. Las actividades de la vida diaria se preservan por completo.

Seguimiento por imagen: La RM cerebral con contraste a los 3 meses postoperatorios mostró la cavidad quirúrgica con realce lineal y calado, significativamente reducida en comparación con la imagen temprana a 1 semana postoperatoria. El rango de realce y el edema perilesional estaban marcadamente disminuidos, con ninguna evidencia clara de recidiva tumoral — lo que indica un tratamiento eficaz y un buen control local.

Cronología de RM cerebral en serie. (A) RM preoperatoria que muestra múltiples tumores parietales derechos (flechas amarillas); (B) RM postoperatoria a 1 semana que muestra la cavidad quirúrgica con realce calado (flechas rojas); (C) RM de seguimiento a 3 meses que muestra reducción del realce y el edema (flechas verdes), sin evidencia de recidiva tumoral.

Estrategia de seguimiento

El plan de tratamiento continúa con el protocolo original de quimioterapia ICE de 8 ciclos. La monitorización de seguimiento incluye:

• RM cerebral con contraste + SWI cada 3 meses tras la cirugía
• Evaluación regular de la recidiva tumoral y la función neurológica
• Monitorización rutinaria del recuento sanguíneo, la función hepática y la función renal

Cuatro ideas clínicas clave

1. Los tumores raros del SNC requieren una doble verificación «morfología + patología molecular» para el diagnóstico. Para los tumores mesenquimales intracraneales atípicos en adultos jóvenes — especialmente aquellos con predominio de células fusiformes, hemorragia intratumoral o signos de cola durable — se debe considerar firmemente el sarcoma intracraneal primario. El NGS y el perfilado de metilación del ADN son el estándar de oro para el diagnóstico definitivo y la clasificación molecular.
2. El modelo MDT es la vía de toma de decisiones óptima para tumores raros sin guías estándar. Este caso integró con éxito las evidencias quirúrgicas de GTR (HR = 0,061, SG a 2 años 66,3 %), la exclusión basada en patología molecular de terapias ineficaces (TMZ, MEKi), las evidencias del régimen ICE de casos pediátricos similares, y la evaluación individualizada de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica para la accesibilidad de la quimioterapia.
3. El manejo integral de la toxicidad es la garantía de seguridad para la terapia secuencial intensiva. El tratamiento del sarcoma intracraneal es altamente intensivo. La quimiorradioterapia estándar puede causar toxicidades agudas y a largo plazo (mielosupresión, riesgo de infección, deterioro hepático/renal, toxicidad cardíaca, malignidades secundarias). Una planificación proactiva y una intervención oportuna — protección hepática, G-CSF profiláctico y manejo antiinfeccioso temprano — aseguraron la finalización de 5 ciclos de quimioterapia ICE sin interrupción del tratamiento. Esto demuestra que el manejo de la toxicidad es el requisito fundamental para brindar un tratamiento integral de alta intensidad.
4. Muchas preguntas permanecen sin respuesta. El número óptimo de ciclos de quimioterapia para el sarcoma intracraneal del adulto sigue sin definirse (la literatura varía de 2 a 8 ciclos). La secuenciación óptima de radioterapia y quimioterapia carece de datos comparativos. A medida que crecen los datos de registros de casos globales, las guías de tratamiento multidisciplinario para esta entidad podrían emerger gradualmente — particularmente para pacientes adultos, donde equilibrar la extensión de la supervivencia con la preservación cognitiva y funcional será una dirección de investigación futura crítica.

Comentario de experto: Prof. Zhang Junting, Beijing Tiantan Hospital

« Este reporte de caso demuestra un enfoque exitoso de equipo multidisciplinario, combinando la resección quirúrgica segura máxima con quimioterapia ICE y radioterapia concomitante, en el manejo de un sarcoma intracraneal primario del adulto extremadamente raro (mutado en DICER1). A corto plazo, esto logró un buen control tumoral y preservación de la función neurológica. Este proceso refleja profundamente el papel decisivo de la patología molecular en el diagnóstico de precisión y la exclusión terapéutica, así como la efectividad de los procesos estructurados de MDT en el desarrollo de estrategias individualizadas para tumores raros sin guías estándar. »

« La trampa diagnóstica principal es que el sarcoma intracraneal primario (mutado en DICER1) a menudo se presenta en imagen como una masa hipervascular con hemorragia intratumoral — características de imagen que se solapan con el linfoma del SNC o el glioma de alto grado. Cuando las muestras de biopsia son limitadas, su morfología de diferenciación mesenquimal diversa puede conducir fácilmente a un diagnóstico erróneo. Por lo tanto, para adultos jóvenes que presentan tales masas intracraneales atípicas, el diagnóstico patológico molecular debe ser el núcleo del estudio diagnóstico. »

« Este caso, mediante secuenciación de nueva generación (NGS), confirmó la inactivación bialélica de DICER1 y la co-mutación TP53, logrando un diagnóstico estándar de oro. Esto enfatiza la indispensabilidad de integrar la morfología y la patología molecular para el diagnóstico preciso de los tumores mesenquimatosos intracraneanos raros. »

« Desde el paradigma de decisión de tratamiento, este caso practicó con éxito el valor central de la MDT en el manejo de tumores raros sin guías estándar. La MDT no solo integró evidencias que respaldan la resección segura máxima (GTR) como el factor pronóstico más fuerte, sino que, más críticamente, basándose en los resultados de patología molecular, realizó una exclusión y selección terapéutica precisa. Por ejemplo, el estado de promotor MGMT no metilado excluyó la temozolomida, mientras que la vía RAS/RAF/MAPK de tipo salvaje excluyó los inhibidores de MEK. »

« El régimen final de quimioterapia ICE se basó en la eficacia observada en casos pediátricos, y en este caso adulto se implementó con éxito mediante un manejo proactivo de la toxicidad (G-CSF profiláctico, protección hepática). Esto resalta la importancia de una estrategia de manejo integral que combine la terapia sistémica guiada molecularmente con el cuidado de soporte orientado al futuro. »

« Sin embargo, como reporte de caso único, la generalizabilidad de estas conclusiones es limitada. El tiempo de seguimiento es relativamente corto, y los resultados de supervivencia a largo plazo, las toxicidades tardías y los impactos en la función cognitiva permanecen desconocidos. Además, el número óptimo de ciclos de quimioterapia para esta entidad en adultos, y el momento ideal de la radioterapia frente a la quimioterapia, permanecen sin respuesta. Futuros registros internacionales y estudios colaborativos son urgentemente necesarios para acumular más datos de casos adultos, permitiendo guías de tratamiento basadas en la evidencia, con el objetivo central de optimizar la supervivencia maximizando la calidad de vida. »

— Prof. Zhang Junting, Beijing Tiantan Hospital, afiliado a la Capital Medical University

Sobre la serie « Notas de avance de casos »

« Cuadernos de avances clínicos » (破局手记) es la serie de casos clínicos insignia de Arion Cancer Hospital, que documenta casos complejos de cáncer donde la colaboración multidisciplinaria logró avances más allá de los protocolos de tratamiento estándar. La serie está dirigida por:

• Prof. Sun Min — Redactor jefe honorario, UPMC Hillman Cancer Center
• Prof. Ma Zhiqiang — Redactor jefe honorario, Centro de Oncología GI de Arion Cancer Hospital
• Prof. Bai Li — Redactor jefe honorario, experto oncólogo senior

Editor de la columna: Prof. Gao Xiaofang

Autora colaboradora: Prof. Hong Ganlin

Comentario de experto: Prof. Zhang Junting, Beijing Tiantan Hospital (Capital Medical University)

Prof. Zhao Yaowei

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