Когда нет руководств: как MDT создаёт путь лечения для крайне редкой первичной внутричерепной саркомы взрослых, DICER1-мутантной

BEIJING — В этом исключительном случае — пятый выпуск «Записок клинического прорыва» Arion (破局手记) серия — 23-летний мужчина поступил с крайне редкой, недавно определённой нозологической формой в Классификации ВОЗ 2021 опухолей центральной нервной системы: Первичная внутричерепная саркома, с мутацией DICER1 (ВОЗ степень 4). Примерно в 87 % случаев заболевание встречается у детей и подростков, что делает случаи у взрослых чрезвычайно редкими, практически без высокоуровневых доказательств для выбора лечения. Дальнейшее стало свидетельством силы междисциплинарного сотрудничества, молекулярной патологии и доказательственной импровизации перед лицом неизведанного клинического фронтира.

Случай: молодой человек с опухолью мозга, которую никто не распознал

Пациент, 23-летний мужчина без значимого медицинского и семейного анамнеза онкологических заболеваний, поступил с двусторонними сенсорными нарушениями в нижних конечностях и перемежающейся хромотой в течение более месяца, сопровождавшимися интермиттирующими головными болями в течение двух недель. МРТ головного мозга с контрастным усилением в сторонней больнице выявила множественные массы в правой теменной доле (наибольшая ~3,7 см), прилежащие к твёрдой мозговой оболочке, с выраженным гомогенным накоплением контраста и признаком «дурального хвоста», гиперинтенсивным сигналом на DWI и компрессией правого бокового желудочка с перифокальным отёком. Первоначальный дифференциальный диагноз: первичная лимфома центральной нервной системы.

В сторонней больнице была выполнена стереотаксическая биопсия. Заключение патологии было неоднозначным: «компоненты злокачественной опухоли из веретеновидных клеток, скорее мезенхимального происхождения; первичная внутричерепная саркома с мутацией DICER1 не может быть исключена». Случай был направлен в Beijing Arion Cancer Hospital для окончательной диагностики и лечения.

Заключение патологии стереотаксической биопсии: злокачественная опухоль из веретеновидных клеток, вероятного мезенхимального происхождения; первичная внутричерепная саркома с мутацией DICER1 не могла быть исключена. Диагностическая сложность стала очевидной немедленно.

Три ключевых вызова: редкий, без рекомендаций, высокий риск

Команда МДК — в составе Центра нейроонкологии, Центра реабилитации онкологических пациентов, Центра лимфом, лучевой терапии, патологии и диагностической визуализации (радиологии и ядерной медицины) — выявила три критических вызова:

Вызов 1: патологическая диагностика чрезвычайно затруднена

Первичная внутричерепная саркома, с мутацией DICER1, была добавлена как новая нозологическая форма в 5-е издание (2021) Классификации ВОЗ опухолей ЦНС. Примерно 87 % случаев встречаются у детей и подростков. Случаи у взрослых чрезвычайно редки, опубликованные данные крайне ограничены. Разнообразные признаки мезенхимальной дифференцировки опухоли делают практически невозможным её отличие от глиомы или лимфомы на ограниченном биопсийном материале. Окончательный диагноз требует двойной верификации: морфология + молекулярная патология.

У этого пациента индекс пролиферации Ki-67 составлял 70–80 %, что указывает на крайне агрессивную биологию опухоли с высоким риском быстрого прогрессирования и рецидива.

Вызов 2: отсутствуют основанные на доказательствах рекомендации по лечению

Мировые данные по этой нозологии целиком основаны на небольших описаниях случаев или ретроспективных сериях. Проспективных клинических испытаний у взрослых не проводилось. Стратегию лечения необходимо экстраполировать из опыта сарком мягких тканей в сочетании с биологией опухолей ЦНС — что требует от команды МДК по сути создать путь лечения с нуля, руководствуясь наиболее близкими имеющимися доказательствами.

Вызов 3: хирургическая дилемма — GTR против сохранения функций

Опухоль располагалась в правой теменной доле, прилегая к сенсорной и моторной корам. Макроскопически полная резекция (GTR) — самый сильный прогностический фактор, но её достижение несёт риск катастрофических неврологических дефицитов. Команде пришлось действовать в предельно узких границах: максимальное удаление опухоли при сохранении способности пациента ходить, чувствовать и жить самостоятельно.

Решение МДК: создание доказательств от ближайших «соседей»

Хирургия — макроскопически полная резекция (GTR): краеугольный камень

Систематический обзор 2022 года по 52 случаям показал, что GTR была самым сильным независимым прогностическим фактором первичной внутричерепной саркомы (многомерная регрессия Кокса: HR = 0,061, p = 0,002). Пациенты, получившие GTR в сочетании с лучевой терапией, имели 2-летнюю общую выживаемость 66,3 %. Взрослые пациенты, получавшие лечение хирургией в сочетании с химиотерапией ICE и лучевой терапией, достигли медианы ОВ около 30,8 месяцев — значительно лучше, чем субтотальная резекция или только биопсия.

Решение: GTR — неоспоримая основа. Операцию выполнял нейрохирург с обширным опытом в нейроонкологии, используя нейронавигацию и интраоперационный электрофизиологический мониторинг для защиты моторной коры и структур венозного синуса.

Адъювантная терапия — химиотерапия ICE + сопутствующая лучевая терапия

Схема ICE (ифосфамид + карбоплатин + этопозид) продемонстрировала наиболее стабильную эффективность при внутричерепной саркоме у детей. Учитывая базальное прикрепление опухоли к мозговым оболочкам (с частичным нарушением гематоэнцефалического барьера) и данные послеоперационной МРТ о признаках неоваскуляризации, команда МДК сочла, что системная химиотерапия будет доступна. Целевая доза облучения: PTV 60 Гр за 30 фракций, начало через 4 недели после операции.

Решение: послеоперационная химиотерапия ICE + сопутствующая лучевая терапия, начало в течение 4 недель после операции.

Исключение других вариантов

Темозоломид (TMZ): Промотор MGMT у пациента был неметилирован (степень метилирования 3 %). Вероятность пользы TMZ в этом молекулярном контексте крайне низка. Исключён.

Ингибиторы MEK (MEKi): Примерно у 77 % первичных внутричерепных сарком присутствуют мутации пути RAS/RAF/MAPK, что делает MEKi теоретической опцией. Однако NGS этого пациента выявил дикий тип (wild-type) по KRAS, NRAS и BRAF. Исключён.

Путь лечения: от диагностики к контролю

Предоперационное обследование и хирургия

Предоперационная оценка выявила повышенные печёночные ферменты (АЛТ 160,3 ЕД/л), требующие защиты печени перед операцией. Под общим наркозом пациент перенёс краниотомию правой теменной области с удалением множественных супратенториальных масс, достигнув GTR.

Послеоперационная морфология и молекулярная диагностика подтвердили окончательный диагноз:

Послеоперационное морфологическое и NGS-заключение, подтверждающие первичную внутричерепную саркому, ко-мутацию DICER1/TP53. (A) Морфологическое заключение с результатами иммуногистохимии; (B) отчёт генетического тестирования NGS, показывающий мутации DICER1 и TP53.

Окончательный диагноз: Первичная внутричерепная саркома, ко-мутантная по DICER1/TP53.

Иммуногистохимия:

• Виментин (+)
• Десмин (+)
• Ki-67 (+70 %)
• P53 (+100 %)
• GFAP (-)
• S-100 (-)
• ATRX: преимущественно отсутствует

Молекулярное тестирование NGS:

• DICER1: p.D1709N и p.E1448Dfs*6 (баллельная инактивация)
• TP53: p.R280K
• Промотор MGMT: неметилирован (3 %)
• Путь RAS/RAF/MAPK: дикий тип (KRAS, NRAS, BRAF)

Интраоперационные находки и технические трудности

Интраоперационная ревизия выявила множественные опухоли, расположенные в правой парасагиттальной теменной области и глубокой теменной доле. Опухолевая ткань была мягкой и плотной с гетерогенной консистенцией, с крайне богатым кровоснабжением, внутриопухолевым кровоизлиянием и плохо определёнными границами с окружающей мозговой тканью. Посредством тщательного микрохирургического препарирования под наведением нейронавигации и электрофизиологическим мониторингом хирургическая команда строго защитила моторную кору и венозный синус, постепенно выделила опухоль и преодолела интраоперационное кровотечение, нечёткие края и риск повреждения функциональных зон — в итоге достигнув микроскопически полной резекции (GTR).

Послеоперационное лечение: лучевая терапия и химиотерапия ICE

Примерно через 4 недели после операции пациент начал лучевую терапию: лучевую терапию с модуляцией интенсивности (IMRT) на ложе операции, PTV 60 Гр за 30 фракций. Одновременно была начата химиотерапия ICE:

• Ифосфамид (IFO): 1,2–1,5 г/м², дни 1–3
• Карбоплатин (CBP): AUC = 5, день 1
• Этопозид (VP-16): 100 мг/м², дни 1–3
• Интервал цикла: Каждые 3 недели

На момент последнего наблюдения пациент завершил 5 циклов химиотерапии ICE согласно запланированному протоколу из 8 циклов.

Ведение осложнений периода лечения

Поражение печени: Исходный умеренный стеатоз печени с повышенным АЛТ (до 210 ЕД/л). Корректировался гепатопротекторной терапией; контролировался до приемлемых уровней перед началом химиолучевой терапии.

Угнетение костного мозга: Миелосупрессия III степени возникла перед циклами 2 и 4 (надир лейкоцитов 2,24 × 10⁹/л, надир нейтрофилов 0,47 × 10⁹/л). Корригировалась поддержкой G-CSF (лейкоциты восстановились до 7,20 × 10⁹/л, нейтрофилы до 5,66 × 10⁹/л). Профилактический пролонгированный G-CSF был начат со 2-го цикла.

Инфекция мочевыводящих путей: Инфекция Morganella morganii subsp. morganii, выявленная перед 4-м циклом (лейкоциты в моче 3+). Целенаправленная противоинфекционная терапия привела к эрадикации; последующее лечение продолжено без перерыва.

Исход: функциональное восстановление и контроль опухоли

Функциональный статус: К моменту завершения 5-го цикла ICE дооперационные сенсорные нарушения в нижних конечностях и хромота пациента значительно улучшились по сравнению с исходным поступлением. Повседневная активность полностью сохранена.

Лучевое наблюдение: МРТ головного мозга с контрастом через 3 месяца после операции показала операционную полость с линейным и кружевообразным накоплением контраста, значительно уменьшенным по сравнению с ранней послеоперационной визуализацией через 1 неделю. Объём накопления и перифокальный отёк были заметно снижены, с отсутствием явных признаков рецидива опухоли — что указывает на эффективное лечение и хороший местный контроль.

Серийная хронология МРТ головного мозга. (A) Предоперационная МРТ с множественными опухолями правой теменной доли (жёлтые стрелки); (B) МРТ через 1 неделю после операции с операционной полостью и кружевообразным накоплением контраста (красные стрелки); (C) МРТ наблюдения через 3 месяца с уменьшением накопления и отёка (зелёные стрелки), без признаков рецидива опухоли.

Стратегия наблюдения

План лечения продолжается по исходному протоколу химиотерапии ICE из 8 циклов. Наблюдение включает:

• МРТ головного мозга с контрастом + SWI каждые 3 месяца после операции
• Регулярная оценка рецидива опухоли и неврологических функций
• Рутинный мониторинг общего анализа крови, функции печени и функции почек

Четыре ключевых клинических вывода

1. Редкие опухоли ЦНС требуют двойной верификации «морфология + молекулярная патология» для диагностики. При атипичных внутричерепных мезенхимальных опухолях у молодых взрослых — особенно при преобладании веретеновидных клеток, внутриопухолевом кровоизлиянии или признаке «дурального хвоста» — первичная внутричерепная саркома должна рассматриваться в первую очередь. NGS и профилирование метилирования ДНК — золотой стандарт для окончательной диагностики и молекулярной классификации.
2. Модель МДК — оптимальный путь принятия решений для редких опухолей без стандартных рекомендаций. Этот случай успешно объединил хирургические доказательства GTR (HR = 0,061, ОВ 2 года 66,3 %), исключение неэффективных терапий на основе молекулярной патологии (TMZ, MEKi), доказательства схемы ICE из сходных педиатрических случаев и индивидуальную оценку проницаемости гематоэнцефалического барьера для доступности химиотерапии.
3. Комплексное управление токсичностью — гарантия безопасности интенсивной последовательной терапии. Лечение внутричерепной саркомы крайне интенсивно. Стандартная химиолучевая терапия может вызывать острую и отсроченную токсичность (миелосупрессию, риск инфекции, нарушение функции печени/почек, кардиотоксичность, вторичные злокачественные опухоли). Проактивное планирование и своевременное вмешательство — защита печени, профилактический G-CSF и раннее противоинфекционное ведение — обеспечили завершение 5 циклов химиотерапии ICE без прерывания лечения. Это показывает, что управление токсичностью — фундаментальная предпосылка для проведения высокоинтенсивного комплексного лечения.
4. Многие вопросы остаются без ответа. Оптимальное число циклов химиотерапии при внутричерепной саркоме у взрослых остаётся неопределённым (в литературе — от 2 до 8 циклов). Оптимальная последовательность лучевой терапии и химиотерапии лишена сравнительных данных. По мере роста мировых реестровых данных мультидисциплинарные рекомендации по этой нозологии могут постепенно появиться — особенно для взрослых пациентов, где баланс между продлением выживаемости и сохранением когнитивных и функциональных функций станет критическим направлением будущих исследований.

Комментарий эксперта: проф. Zhang Junting, Beijing Tiantan Hospital

« Данное описание случая демонстрирует успешный мультидисциплинарный подход, сочетающий максимально безопасную хирургическую резекцию с химиотерапией ICE и сопутствующей лучевой терапией при ведении крайне редкой первичной внутричерепной саркомы взрослых (с мутацией DICER1). В краткосрочной перспективе это обеспечило хороший контроль опухоли и сохранение неврологических функций. Этот процесс глубоко отражает решающую роль молекулярной патологии в точной диагностике и терапевтическом исключении, а также эффективность структурированных процессов МДК в разработке индивидуализированных стратегий для редких опухолей, не имеющих стандартных рекомендаций. »

« Главная диагностическая ловушка в том, что первичная внутричерепная саркома (с мутацией DICER1) часто проявляется на изображениях как гиперваскулярная масса с внутриопухолевым кровоизлиянием — признаки, перекрывающиеся с лимфомой ЦНС или глиомой высокой степени. Когда биопсийный материал ограничен, её разнообразная морфология мезенхимальной дифференцировки может легко привести к ошибочному диагнозу. Поэтому у молодых взрослых с такими атипичными внутричерепными массами молекулярно-патологический диагноз должен быть ядром диагностического обследования. »

« В этом случае с помощью секвенирования нового поколения (NGS) была подтверждена баллельная инактивация DICER1 и ко-мутация TP53, достигнут золотой стандарт диагностики. Это подчёркивает незаменимость объединения морфологии и молекулярной патологии для точной диагностики редких внутричерепных мезенхимальных опухолей. »

« В парадигме принятия терапевтических решений этот случай успешно реализовал ключевую ценность МДК в ведении редких опухолей без стандартных рекомендаций. МДК не только объединил доказательства в пользу максимально безопасной резекции (GTR) как самого сильного прогностического фактора, но, что более критично, на основе результатов молекулярной патологии провёл точное терапевтическое исключение и отбор. Например, неметилированный статус промотора MGMT исключил темозоломид, тогда как дикий тип пути RAS/RAF/MAPK исключил ингибиторы MEK. »

« Окончательная схема химиотерапии ICE была основана на эффективности, наблюдавшейся в педиатрических случаях, и в этом случае у взрослого была успешно реализована посредством проактивного управления токсичностью (профилактический G-CSF, защита печени). Это подчёркивает важность комплексной стратегии ведения, сочетающей молекулярно-направленную системную терапию с перспективным поддерживающим уходом. »

« Однако, как описание единичного случая, обобщаемость этих выводов ограничена. Время наблюдения относительно короткое, а отдалённые результаты выживаемости, поздняя токсичность и влияние на когнитивные функции остаются неизвестными. Кроме того, оптимальное число циклов химиотерапии для этой нозологии у взрослых и идеальное время проведения лучевой терапии относительно химиотерапии остаются без ответа. Будущие международные реестры и совместные исследования крайне необходимы для накопления большего объёма данных о взрослых пациентах, что позволит создать основанные на доказательствах рекомендации по лечению, с главной целью оптимизации выживаемости при максимальном сохранении качества жизни. »

— Проф. Zhang Junting, Beijing Tiantan Hospital, при Capital Medical University

О серии « Заметки о прорывных случаях »

« Записи о прорыве » (破局手记) — флагманская серия клинических случаев Arion Cancer Hospital, документирующая сложные случаи рака, где мультидисциплинарное сотрудничество достигло прорывов за пределами стандартных протоколов лечения. Серией руководят:

• Prof. Sun Min — почётный главный редактор, UPMC Hillman Cancer Center
• Prof. Ma Zhiqiang — почётный главный редактор, Центр онкологии ЖКТ Arion Cancer Hospital
• Prof. Bai Li — почётный главный редактор, старший онколог-эксперт

Редактор рубрики: Prof. Gao Xiaofang

Автор-соавтор: Проф. Hong Ganlin

Экспертный комментарий: Проф. Zhang Junting, Beijing Tiantan Hospital (Capital Medical University)

проф. Zhao Yaowei

1. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. Классификация ВОЗ 2021 года опухолей центральной нервной системы: краткий обзор. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231-1251.
2. Vuong HG, Le MK, Dunn IF. Систематический обзор клинико-патологических характеристик и прогностических исходов злокачественных опухолей мозга с мутацией DICER1. J Neurosurg Pediatr. 2022;30(3):308-315.
3. Diaz Coronado RY, Mynarek M, Koelsche C, et al. Первичная саркома центральной нервной системы с мутацией DICER1 — результаты лечения новой молекулярной нозологии у перуанских педиатрических пациентов. Cancer. 2022;128(4):697-707.
4. Cardona AF, et al. Саркома центральной нервной системы, ассоциированная с DICER1: всесторонняя клиническая и геномная характеристика серии случаев молодых взрослых пациентов. Neurooncol Pract. 2023;10(4):381-390.
5. Kosteniuk SE, Michaiel G, Dunham C. Случай первичной внутричерепной саркомы, с мутацией DICER1, у ребёнка с герминальной мутацией DICER1. Brain Sci. 2023;13(7):1040.
6. Lachance A, et al. Рецидивная первичная внутричерепная саркома, с мутацией DICER1, у педиатрического пациента с синдромом DICER1: важность молекулярного тестирования. Childs Nerv Syst. 2024;40(6):1965-1969.
7. Koelsche C, et al. Первичная внутричерепная веретеноклеточная саркома с признаками, подобными рабдомиосаркоме, имеет весьма специфичный профиль метилирования и мутации DICER1. Acta Neuropathol. 2018;136(2):327-337.
8. Kommoss FKF, et al. Геномная характеристика неоплазий, ассоциированных с DICER1, выявляет молекулярные классы. Nat Commun. 2023;14(1):1677.
9. Honma H, et al. Первичная внутричерепная саркома, ассоциированная с мутацией DICER1: описание случая и доклиническое исследование. Brain Tumor Pathol. 2025;42(1):12-20.
10. Zhang L, et al. Таргетная терапия пути RAS у пациентов с саркомами, ассоциированными с DICER1. NPJ Precis Oncol. 2025;9(1):232.